ΣΥΝΔΡΟΜΟ SWEET. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ

Ευάγγελος Φαρμάκης

Δερματολόγος-Αφροδισιολόγος

 

Περιγραφή περιπτώσεως

Γυναίκα ηλικίας 53 ετών ενεφάνισε από εβδομάδος εξάνθημα εντοπιζόμενο στους βραχίονες άμφω, στους ώμους, και στις κνήμες. Το εξάνθημα συνίστατο σε στιλπνές ερυθηματώδεις βλατίδες και πλάκες, οι οποίες στην περιοχή των κνημών ήταν επώδυνες (εικ. 1 και 2). Μια εβδομάδα προ της εμφανίσεως του εξανθήματος υπήρξε συμπτωματολογία λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού (καταρροή, κυνάγχη και πυρετός >380 C επί δύο ημέρες) καθώς και επιχείλιος έρπης. Στο ατομικό αναμνηστικό αναφέρθη ολική υστερεκτομή από έτους και θεραπεία υποκατάστασης με 1 tbl. Premelle ημερησίως.

Ο αιματολογικός, βιοχημικός και ανοσολογικός έλεγχος έδειξε τα εξής: Λευκά αιμ.: 7000 k/μl, Πολυμορφοπύρηνα: 70%, Λεμφοκύτταρα: 20%, Μονοκύτταρα: 4%, Ηωσινόφιλα: 4%, Ερυθρά αιμ.:3820000 M/μl, Αιμοσφαιρίνη:12,3 g/dl, Αιματοκρίτης:33,9 %, MCV:88,7 fl, MCH:32,2 pg, Αιμοπετάλια:234000 k/μl, TKE 1η ώρα:95, Σάκχαρο:118 mg/dl, Χοληστερίνη:172 mg/dl, Τριγλυκερίδια:102 mg/dl, ALT:88 U/l, AST:47 U/l, γGt:61 U/l, Χολερυθρίνη ολική:1,07 mg/dl, Αλκαλική φωσφατάση:174 U/l, K:4,2 mmol/l, Na:138 mmol/l, Ουρία:13 mg/dl, Κρεατινίνη:0,6 mg/dl, Ουρικό οξύ:3,1 mg/dl, C3:180 mg/dl (ΦΤ:78,9-180 mg/dl), C4:22,9 mg/dl (ΦΤ:16,4-39,2 mg/dl), ANA:(-), anti-DNA αντισώματα: (-). Ο άμεσος ανοσοφθορισμός για εναποθέσεις IgG, IgM και IgA ήταν επίσης αρνητικός. Ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοσφαιρινών: IgG:1380 (Φ.Τ: 690-1618), IgM:382 (Φ.Τ: 72-400), IgA:212 (Φ.Τ: 40-235). Στην καλλιέργεια φαρυγγικού επιχρίσματος αναπτύχθηκε Streptococcus group G.

 

2

Εικόνα 1:Ερυθηματώδεις βλατίδες και πλάκες στην περιοχή των κνημών.

 

Εικόνα 2: Οι βλάβες της εικόνας 1 σε κοντινή λήψη.

H ιστολογική εξέταση έδειξε ανάπτυξη υποεπιδερμικού οιδήματος με σχηματισμό πολύχωρης υποεπιδερμικής πομφόλυγας, ενώ στην λοιπή έκταση του χορίου παρατηρήθηκε εκτεταμένη φλεγμονώδης επεξεργασία από λεμφοϊστιοκύτταρα, τα οποία περιέβαλλαν διατεταμένα τριχοειδή αγγεία με ενδοθηλιακή υπερτροφία (εικ. 3). Λόγω της υψηλής ΤΚΕ διενεργήθηκε ECHO άνω και κάτω κοιλίας καθώς και CT άνω και κάτω κοιλίας, με αποτελέσματα αρνητικά για κακοήθεια.

Με βάση τα ανωτέρω κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα, ετέθη η διάγνωση του συνδρόμου Sweet. Στην ασθενή χορηγήθηκαν συστηματικά 40 mg μεθυλπρεδνιζολόνης. Η ανταπόκριση υπήρξε ταχεία με σαφή επιπέδωση των βλαβών και ανακούφιση του άλγους των κνημών. Η καλή ανταπόκριση στην μεθυλπρεδνιζολόνη επιβεβαίωσε την αρχική διάγνωση. Δύο εβδομάδες αργότερα η ασθενής παρουσίασε σημαντική βελτίωση λαμβάνοντας την ίδια αγωγή σε δόσεις προοδευτικά μειούμενες. Ένα μήνα αργότερα το εξάνθημα είχε πλήρως εξαφανισθεί χωρίς ουλοποίηση, ενώ δεν παρατηρήθηκαν υποτροπές το επόμενο εξάμηνο.

Συζήτηση

Η οξεία εμπύρετος ουδετεροφιλική δερματοπάθεια ή σύνδρομο Sweet περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Βρετανό Robert Sweet το 1964 με την ευκαιρία 8 περιστατικών.

Πρόκειται για οξεία, συχνά υποτροπιάζουσα δερματική νόσο, η οποία χαρακτηρίζεται από ξαφνική εμφάνιση επώδυνων, οιδηματωδών πλακών σε συνδυασμό με πυρετό και με πολυμορφοπυρήνωση στο περιφερικό αίμα. Οι πλάκες αυτές έχουν χρώμα ερυθρό ή ερυθροϊώδες και πολλές φορές το κεντρικό τμήμα τους έχει λευκοκίτρινο χρώμα, θυμίζοντας την χαρακτηριστική εικόνα του "πολυμόρφου ερυθήματος", η οποία περιγράφεται ως βλάβη "δίκην στόχου". Οι βλάβες εντοπίζονται συνήθως στο πρόσωπο, τον αυχένα, τα άνω άκρα, το ανώτερο θωρακικό τοίχωμα και την πλάτη. Οι ερυθηματώδεις πλάκες έχουν μέγεθος συνήθως λίγων εκατοστών, συχνά δε ακόμη μεγαλύτερο.

Εικόνα 3: Υποεπιδερμιδικό οίδημα. Λεμφοϊστιοκυτταρικές και πολυμορφοπυρηνικές διηθήσεις που περιβάλουν τριχοειδή αγγεία με ενδοθηλιακή υπερτροφία (HA X 250).

Η επιφάνεια των πλακών μπορεί να έχει την μορφολογία ψευδών σχηματισμών κύστεων και φλυκταινών, ενώ άλλες φορές συναντώνται πομφόλυγες (μορφή “rocky island”). Στο 12-30% των ασθενών εμφανίζονται βλάβες στα κάτω άκρα, οι οποίες κλινικά και ιστολογικά προσομοιάζουν με εκείνες του “οζώδους ερυθήματος”.

Άλλες βλάβες, οι οποίες συμπληρώνουν την κλινική εικόνα του συνδρόμου, είναι τα έλκη στο στοματικό βλεννογόνο. Αφορούν στο 30% των περιπτώσεων με σύνδρομο Sweet. Έχει παρατηρηθεί ότι σπάνια εκδηλώνονται στην ιδιοπαθή μορφή, ενώ συνδυάζονται σε αρκετές περιπτώσεις με κακοήθειες του αίματος.

Το σύνδρομο Sweet, εκτός του δέρματος, παρουσιάζει και συστηματική προσβολή. Οι εκδηλώσεις από τους πνεύμονες είναι η πλέον συνηθισμένη εντόπιση. Αφορούν σε χρόνιο βήχα ή σε κυψελιδικές διηθήσεις. Όσον αφορά στους νεφρούς, έχουν αναφερθεί πρωτεϊνουρία, αιματουρία και ελάττωση της κάθαρσης της κρεατινίνης. Συχνά επίσης εκδηλώνονται αρθραλγίες ή και αρθρίτιδα, (33-62%) ενώ όσον αφορά στους οφθαλμούς, δεν είναι σπάνια η επιπεφυκίτιδα ή η επισκληρίτιδα. Επίσης, έχουν αναφερθεί άσηπτη οστεομυελίτιδα καθώς και εκδηλώσεις από το ήπαρ και το κεντρικό νευρικό σύστημα (άσηπτη μηνιγγίτιδα, νευρολογικά και ψυχιατρικά συμπτώματα και παρουσία πολυμορφοπυρήνων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό).

Στις τυπικές περιπτώσεις η γενική κατάσταση του ασθενούς χαρακτηρίζεται από κακουχία, περιοδικά επεισόδια πυρετού και λευκοκυττάρωση, ενώ ενίοτε μπορεί να ελλείπουν οι δύο τελευταίες εκδηλώσεις. Οι τελευταίες αυτές περιπτώσεις αναφέρονται στην βιβλιογραφία ως υπότυπος του συνδρόμου Sweet, ο οποίος φέρει την ονομασία “εντοπισμένο σύνδρομο Sweet” (2). Οι περιπτώσεις αυτές, εκτός από την απουσία του πυρετού και της λευκοκυττάρωσης χαρακτηρίζονται από μία ή περισσότερες βλάβες περιορισμένης έκτασης με συνήθη εντόπιση στο πρόσωπο.

Η ιστολογική εικόνα του συνδρόμου Sweet συνίσταται σε πρώιμη πυκνή διήθηση του χορίου αρχικά από πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα και αργότερα από λεμφοκύτταρα.

Οι Su και Liu μετά από επεξεργασία της μέχρι τότε βιβλιογραφίας, διατύπωσαν το 1986 ορισμένα κριτήρια από τα οποία δύο κύρια και δύο ελάσσονα είναι απαραίτητα για την διάγνωση του συνδρόμου Sweet (3). Το 1994 ανακοινώθηκε μία εμπλουτισμένη έκδοση των προαναφερθέντων κριτηρίων (4), η οποία παρατίθεται στον σχετικό πίνακα (πίνακας 1). Όσον αφορά στα επιδημιολογικά δεδομένα, το σύνδρομο Sweet εμφανίζει παγκόσμια εξάπλωση, ενώ δεν παρουσιάζει ιδιαίτερη προτίμηση σε κάποια από τις φυλές. Σε νεώτερη μελέτη υπολογίστηκε ότι η επίπτωση του συνδρόμου ανέρχεται σε 2.7 περιστατικά ανά 106 του συνολικού πληθυσμού (5). Παρουσιάζεται πιο συχνά στις γυναίκες (σχέση 3:1 συγκριτικά με τον ανδρικό πληθυσμό) και παρατηρείται εποχιακή κατανομή στην εκδήλωσή του, με εξάρσεις το φθινόπωρο και την άνοιξη (4). Η ηλικία, στην οπoία εκδηλώνεται πιο συχνά το σύνδρομο Sweet κυμαίνεται ανάμεσα στα 25 και 76, παρουσιάζοντας δύο peaks γύρω στα 35 και 60 έτη αντίστοιχα. Η νόσος εμφανίζεται στα παιδιά στα δύο πρώτα χρόνια της ζωής τους καθώς και μεταξύ 7 και 11 χρονών, στις γυναίκες μεταξύ 30 και 79 και στους άνδρες μεταξύ 50 και 79 (4).

Η αιτιολογία του συνδρόμου Sweet δεν είναι ακόμη γνωστή παρότι αρκετές θεωρίες έχουν διατυπωθεί ως προς την παθογένεια του συνδρόμου. Ο πυρετός και η περιφερική λευκοκυττάρωση ενισχύουν την άποψη πώς το σύνδρομο μπορεί να έπεται λοιμώδους νοσήματος. Σε αρκετές περιπτώσεις προηγούνται της εμφάνισης της νόσου λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, του ουροποιητικού συστήματος, όμως η προηγούμενη χορήγηση αντιβιοτικών δεν φαίνεται να επηρεάζει την πορεία της νόσου.

Πίνακας 1

Προτεινόμενα διαγνωστικά κριτήρια για το σύνδρομο Sweet

ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

1. Ξαφνική εμφάνιση ευαίσθητων στην πίεση ή επώδυνων ερυθηματωδών ή ιωδών πλακών ή οζιδίων

2. Μεγάλη ουδετεροφιλική διήθηση του χορίου χωρίς λευκοκλαστική αγγειίτιδα

ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

1. Προηγηθείσα λοίμωξη του αναπνευστικού ή του γαστρεντερικού συστήματος ή προηγηθείς εμβολιασμός ή συνδυασμός με:

Λοίμωξη, η οποία οφείλεται σε χρόνιο αυτοάνοσο νόσημα ή χρόνιες λοιμώξεις κλπ

Αιμοβλαστικές διαταραχές ή κακοήθεις όγκοι

Κύηση

2. Συνδυασμός με περίοδο γενικής κακουχίας και πυρετό ( 38ο )

3. Ύπαρξη των παρακάτω εργαστηριακών ευρημάτων

( τρία από τα τέσσερα είναι απαραίτητα )

ΤΚΕ>20 mm

Θετική C-αντιδρώσα πρωτεΐνη

Πολυμορφοπύρηνα στο περιφερικό αίμα >70%

Λευκά αιμοσφαίρια >8000

4. Καλή ανταπόκριση σε συστηματικά κορτικοειδή ή στο ιωδιούχο κάλιο

Σε μία από τις επικρατέστερες θεωρίες έχει διατυπωθεί η άποψη, πώς το σύνδρομο αφορά σε αντίδραση υπερευαισθησίας έναντι βακτηριδίων, ιών και ενδεχομένως καρκινικών αντιγόνων (7). Η αντίδραση αυτή οδηγεί σε μαζική διήθηση των ιστών από τα ουδετερόφιλα. Μια άλλη θεωρία, που προσπάθησε να ερμηνεύσει την αιτιοπαθογένεση του συνδρόμου Sweet, στηρίχθηκε στον πιθανό ρόλο των κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων (8,9), των ανοσοσυμπλεγμάτων (10), και των κυτταροκινών (11,12). Σε μερικούς ασθενείς ανιχνεύθηκαν αντισώματα έναντι του κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλων (ANCA) (13,14), το γεγονός, όμως, θεωρήθηκε πώς αποτελούσε επιφαινόμενο (4,5,9,16). Η ιντερλευκίνη 1 (IL-1), η IL-3, η IL-6, η IL-8, ο GM-CSF (παράγοντας διέγερσης των αποικιών των ουδετεροφίλων-μονοκυττάρων) ο G-CSF, και η ιντερφερόνη γ είναι κυτταροκίνες, οι οποίες έχει υποστηριχθεί, πώς πιθανόν να ενέχονται στις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου (4,11,16,17,18). Ο μηχανισμός όμως, δεν έχει επαρκώς διευκρινισθεί. Μια λιγότερη πιθανή εκδοχή, η οποία συνδέει το σύνδρομο Sweet με το σύστημα αντιγόνων ιστοσυμβατότητας HLA, προτάθηκε από τον Mizoguchi, που παρατήρησε αυξημένη συχνότητα του HLA Bw54 σε Ιάπωνες ασθενείς με σύνδρομο Sweet (19). Ανάλογη έρευνα όμως, η οποία διενεργήθηκε το 1997 σε 41 Ευρωπαίους, Καυκάσιους ασθενείς,δεν κατέληξε στο ίδιο συμπέρασμα (20).

Το σύνδρομο Sweet έχει συνδεθεί με πλειάδα νόσων. Λαμβάνοντας υπόψη τις συνοδούς νόσους ο von den Dreisch (4) ταξινόμησε το σύνδρομο σε 4 ομάδες: α) κλασσικό/ιδιοπαθές (71%) β) μεταλοιμώδες (16%) γ) παρανεοπλασματικό(11%) και δ) συνυπάρχον με την κύηση (2%). Σε πιο σύγχρονη ταξινόμηση (15) το σύνδρομο Sweet εμφανίζει τις πιο κάτω μορφές: α) κλασσικό ή ιδιοπαθές: η μορφή αυτή, που είναι και η επικρατούσα, απαντάται πιο συχνά σε γυναίκες μέσης ηλικίας, ενώ σπάνια έχει συσχετιστεί με κάποιου είδους νεοπλασία. β) παρανεοπλασματικό: πρόκειται για μορφή, η οποία χαρακτηρίζεται από άτυπη κλινική εικόνα, καθώς οι βλάβες εμφανίζονται στο άνω τμήμα του κορμού και το πρόσωπο, η δε μορφή τους είναι του τύπου των πομφολύγων- φλυκταινών. Σε μία μεγάλη μελέτη, που διενεργήθηκε από την Mayo Clinic, (15) στο 54% των ασθενών συνυπήρχε νεοπλασία των συμπαγών οργάνων ή κάποια από τις κακοήθειες του αίματος. Επρόκειτο συνήθως για άνδρες ηλικίας 50-79 ετών, στους οποίους η εμφάνιση της νεοπλασίας έπετο του συνδρόμου. Ενισχυτική του παραπάνω συμπεράσματος, είναι μελέτη σε 160 ασθενείς, στους οποίους αν και στα αρχικά στάδια του συνδρόμου δεν συνυπήρχε νεοπλασία, ένα σημαντικό τμήμα των ασθενών ενεφάνισε νεοπλασία ένα έτος αργότερα (21). Υπ΄ αυτή την έννοια το σύνδρομο Sweet μπορεί να θεωρηθεί ως πρώιμη εκδήλωση νεοπλασματικής νόσου. Σε μια άλλη έρευνα (22), που αφορούσε σε 87 ασθενείς, και η οποία διενεργήθηκε σε 6 δερματολογικά κέντρα της Μ.Βρετανίας, νεοπλασία εξεδήλωσε το 16% των ασθενών-συχνότερα δε του αιμοποιητικού συστήματος-ενώ στο 2% η νεοπλασία προηγούνταν του συνδρόμου και στο 5% συνυπήρχαν προνεοπλασματικές νόσοι (μονοκλωνική γαμμαπάθεια, ή μυελοδυσπλασία). γ) μορφή συνδυαζόμενη με νόσο του ανοσοποιητικού συστήματος: μελέτη της Mayo Clinic σε 190 ασθενείς (15) συνδύασε το σύνδρομο Sweet με υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα, με ρευματοειδή αρθρίτιδα, με δερματομυοσίτιδα καθώς και με άλλα νοσήματα του κολλαγόνου. δ)μεταλοιμώδες: της εμφανίσεως του συνδρόμου Sweet προηγείται συνήθως λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, ουρολοίμωξη, ιογενής πνευμονία, λοίμωξη από Yersinia enterocolitica, τύφος, σαλμονέλλωση, τοξοπλάσμωση, φυματίωση και άλλες λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια, ιστοπλάσμωση, λοίμωξη από μεγαλοκυτταροϊό, ηπατίτιδα, αιδοικολπίτιδα και λοίμωξη από Helicobacter pylori. Η μορφή αυτή εμφανίζεται πιο συχνά στις γυναίκες, ενώ δεν φαίνεται να συνδέεται με όψιμη εκδήλωση νεοπλασίας ε) σύνδρομο Sweet φαρμακευτικής αιτιολογίας: πρόκειται περί μορφής, η οποία δεν απαντάται αρκετά συχνά. Η εμφάνιση των συμπτωμάτων των οφειλομένων σε λήψη φαρμάκου εκδηλώνεται κατά μέσο όρο μετά από 7,5 ημέρες. Οι φαρμακευτικές ουσίες, που έχουν ενοχοποιηθεί, είναι οι ακόλουθες: η σουλφαμεθοξαζόλη-τριμεθοπρίμη, η διαζεπάμη, η μινοκυκλίνη, η φουροσεμίδη, η υδραλαζίνη, το λίθιο, η δικλοφαινάκη, η νιτροφουραντοϊνη, τα αντισυλληπτικά χάπια, ο παράγοντας διέγερσης των αποικιών των κοκκιοκυττάρων και το ρετινοϊκό οξύ. Οι Walker και Cohen έθεσαν το 1996 νέα κριτήρια για την διάγνωση του συνδρόμου οφειλομένου σε λήψη φαρμακευτικών ουσιών (23). Στην περίπτωση αυτή είναι απαραίτητα τα δύο μείζονα κριτήρια, το έλασσον κριτήριο του υψηλού πυρετού καθώς και δύο νέα κριτήρια, που προσέθεσαν οι ανωτέρω συγγραφείς: α) την άμεση συσχέτιση μεταξύ της λήψης του φαρμάκου και των κλινικών εκδηλώσεων ή την άμεση συσχέτιση μεταξύ της υποτροπής της νόσου και της επαναχορήγησης του φαρμάκου β) την εξαφάνιση των βλαβών μετά την διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου ή την χορήγηση κορτικοειδών (πίνακας 2).

Πίνακας 2

Διαγνωστικά κριτήρια για το σύνδρομο Sweet, που οφείλεται σε λήψη φαρμάκου.

ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

1. Ξαφνική εμφάνιση ευαίσθητων στην πίεση ή επώδυνων ερυθηματωδών ή ιωδών πλακών ή οζιδίων

2. Μεγάλη ουδετεροφιλική διήθηση του χορίου χωρίς λευκοκλαστική αγγειίτιδα

ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

1. Συνδυασμός με περίοδο γενικής κακουχίας και πυρετό ( 38Ο C)

2. Άμεση συσχέτιση μεταξύ της λήψης του φαρμάκου και των κλινικών εκδηλώσεων ή άμεση συσχέτιση μεταξύ της υποτροπής της νόσου και της επαναχορήγησης του φαρμάκου

3. Εξαφάνιση των βλαβών μετά την διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου ή την χορήγηση κορτικοειδών

Sweet και κύηση: το σύνδρομο Sweet εμφανίζεται σχετικά σπάνια κατά την διάρκεια της κύησης με επίπτωση που δεν υπερβαίνει το 2%. Οι βλάβες εντοπίζονται στο πρόσωπο, στον αυχένα, και στον κορμό. Σε πρόσφατη μελέτη το 1994 αναφέρθηκαν τα στοιχεία, που αφορούσαν σε 5 περιπτώσεις εγκύων γυναικών (24). Σύμφωνα με αυτά, το σύνδρομο εκδηλώνεται κατά το 1Ο ή κατά το 2Ο τρίμηνο της κύησης. Σε τρεις από τις περιπτώσεις το σύνδρομο εκδηλώθηκε και σε προηγούμενες κυήσεις των εγκύων, σε τρεις περιπτώσεις το σύνδρομο εκδηλώθηκε μόνο κατά την περίοδο της κύησης, ενώ σε 2 περιπτώσεις εκδηλώθηκε και σε άλλες περιόδους εκτός της κύησης. Σε σύνολο 8 κυήσεων υπήρξε μόνο μία αποβολή. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει, πώς η εκδήλωση συνδρόμου Sweet κατά την διάρκεια της κύησης δεν επιφέρει αύξηση της εμβρυϊκής θνητότητας ούτε αύξηση της νεογνικής νοσηρότητας. Οι ασθένειες που συνοδεύουν το σύνδρομο Sweet και η συχνότητα εμφάνισής τους αναφέρονται στον πίνακα 3.

Πίνακας 3

Νόσοι που συνυπάρχουν με το σύνδρομο Sweet.

Συνυπάρχουσα κατάσταση Συχνότητα Σχόλιο
Κλασσική/Ιδιοπαθής >71%

  Συχνότερη εμφάνιση σε γυναίκες μέσης ηλικίας

Λοιμώξεις  

 Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού, ουρολοιμώξεις, ιογενής πνευμονία, σαλμονέλλωση, τοξοπλάσμωση, ηπατίτιδα, αιδοιοκολπίτιδα, λοίμωξη από Yersinia enterocolitica, τύφος, λοίμωξη από Helicobacter pylori

Νεοπλασία συμπαγών οργάνων ή κακοήθεια του αίματος 11-54%

Οι αιματολογικές κακοήθειες είναι πιο συνηθισμένες. Πιο συχνά στους άνδρες. Βλάβες με μορφή φυσσαλίδων/πομφολύγων. Εντόπιση στο πρόσωπο/άνω τμήμα κορμού

Νόσος ανοσοποιητικού συστήματος 19%

Υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα Ρευματοειδής αρθρίτιδα Δερματομυοσίτιδα Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου Άλλα νοσήματα του συνδετικού ιστού

Φάρμακα  

 Σουλφαμεθοξαζόλη-τριμεθοπρίμη, Δικλοφαινάκη Διαζεπάμη, Νιτροφουραντοινη Υδραλαζίν,,Φουροσεμίδη,Μινοκυκλίνη,Ρετινοϊκο οξύ,G-CSF, Λίθιο, Αντισυλληπτικά

Κύηση  2% Εμφάνιση στο 1Ο ή 2Ο τρίμηνο Αυτόματη ίαση Δεν συνδυάζεται με εμβρυϊκή ή περιγεννητική θνητότητα

 Όσον αφορά στα εργαστηριακά ευρήματα (πίνακας 4) αύξηση της ΤΚΕ διαπιστώνεται στο σύνολο των ασθενών. Τα λευκά αιμοσφαίρια είναι >8000 k/μl στο 80% των περιπτώσεων, ενώ στο 60% είναι >10000 k/μl. Ο αριθμός των πολυμορφοπύρηνων είναι χαμηλότερος στις περιπτώσεις, που το σύνδρομο Sweet συνδυάζεται με λήψη φαρμάκου. Αναιμία και αύξηση των επιπέδων της αλκαλικής φωσφατάσης βρίσκεται στις μισές των περιπτώσεων, ενώ αναιμία και ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων υποδηλώνει συνύπαρξη νεοπλασίας. Παλαιότερες έρευνες, που συσχέτισαν την θετική εξέταση ANCA με το σύνδρομο Sweet, δεν θεωρούνται αξιόπιστες καθώς δεν επιβεβαιώθηκαν από μεταγενέστερες μελέτες (9).

Πίνακας 4

Εργαστηριακά ευρήματα στο σύνδρομο Sweet

Αύξηση ΤΚΕ 100%
Λευκοκυττάρωση >10000 k/μl 60%
Λευκοκυττάρωση > 8000 k/μl 80%
Πολυμορφοπυρήνωση >70% 79%
Στροφή προς τα αριστερά ( >7% ) 50%
Λεμφοκύτταρα <25% 50%
Αιμοσφαιρίνη <13.0 g/dl  54%
a2 σφαιρίνες >10% 90%
Αύξηση C-αντιδρώσας πρωτεΐνης  84%
Αλκαλική φωσφατάση >103 IU/ml  46%
ANCA -

 Το σύνδρομο Sweet παρουσιάζει παρόμοια κλινική και ιστολογική εικόνα με μια πλειάδα νόσων. Η διαφορική διάγνωση θα γίνει από τις παρακάτω νόσους:

Πολύμορφο ερύθημα: τα χαρακτηριστικά, που το διαφοροποιούν από το σύνδρομο Sweet είναι η συχνότερη εμφάνισή του στους άνδρες, η λοίμωξη από herpes simplex ή η λήψη κάποιου φαρμάκου, που προηγούνται συνήθως της εκδήλωσης της συνδρόμου. Διαφορές εντοπίζονται και στα εργαστηριακά ευρήματα καθώς στην περίπτωση του πολύμορφου ερυθήματος η ΤΚΕ είναι συνήθως χαμηλότερη, τα πολυμορφοπύρηνα είναι λιγότερα στο περιφερικό αίμα ενώ παράλληλα δεν εμφανίζεται λεμφοπενία και αναιμία. Τα παραπάνω μαζί με την διαφορετική ιστολογική εικόνα (μικρότερη διήθηση από ουδετερόφιλα) θα θέσουν την τελική διάγνωση.

Οζώδες ερύθημα: χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη επώδυνων, ερυθρού χρώματος οζιδίων, που εντοπίζονται συνήθως στις εξωτερικές επιφάνειες των κνημών, στην περιοχή των αστραγάλων, και στους μηρούς. Στο σύνδρομο του Sweet μπορεί να εμφανίζονται βλάβες στα κάτω άκρα, αυτές ωστόσο, δεν αποτελούν τις μοναδικές δερματικές εκδηλώσεις της νόσου. Το οζώδες ερύθημα, όπως και το σύνδρομο Sweet εμφανίζεται πιο συχνά στις γυναίκες, ενώ των εκδηλώσεων και των δύο συνδρόμων προηγείται συνήθως λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού. Αμφότερα συνδυάζονται με την κύηση, με υποκείμενες νεοπλασίες καθώς και με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Ένα άλλο κοινό χαρακτηριστικό των δύο συνδρόμων είναι η παρόμοια κλινική εικόνα με πυρετό και αρθρίτιδα, τα οποία συνοδεύονται από λευκοκυττάρωση και πολυμορφοπυρήνωση. Όταν οι βλάβες του οζώδους ερυθήματος εντοπίζονται στον κορμό και στο πρόσωπο, τότε η διάκριση από το σύνδρομο Sweet γίνεται ακόμη δυσκολότερη. Στην βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί αρκετές περιπτώσεις συνύπαρξης των δύο συνδρόμων. Το γεγονός αυτό, πέραν της δυσχέρειας ως προς την διαφορική διάγνωση, θέτει και ζήτημα διερεύνησης της πιθανής συσχέτισης των δύο συνδρόμων.

Γαγγραινώδες πυόδερμα: πρόκειται περί νόσου, που συχνά επικαλύπτεται από το σύνδρομο Sweet. Αμφότερες συνδυάζονται με τις ίδιες νόσους, όπως είναι η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και οι κακοήθειες του αίματος.Οι δερματικές βλάβες και των δύο νοσημάτων στα πρώιμα στάδια παρουσιάζουν παρόμοια ιστολογική εικόνα. Μεμονωμένες βλάβες, που στα πρώτα στάδια παραπέμπουν στο σύνδρομο Sweet, στη συνέχεια λαμβάνουν την μορφή φλυκταινών με επιφανειακές εξελκώσεις. Οι περιπτώσεις με τις παραπάνω βλάβες αναφέρονται ως "πομφολυγώδες Sweet" ή ως "πομφολυγώδες γαγγραινώδες πυόδερμα". Η διαφορική διάγνωση θα τεθεί από τις παρακάτω διαφορές: οι δερματικές βλάβες στο γαγγραινώδες πυόδερμα εξελκούνται ταχύτατα ενώ μετά την επούλωση παραμένει στην θέση τους ουλή. Οι ασθενείς με γαγγραινώδες πυόδερμα συνήθως δεν εμφανίζουν ούτε τα συστηματικά συμπτώματα ούτε τα παθολογικά εργαστηριακά ευρήματα, που παρατηρούνται στο σύνδρομο Sweet.

Έμμονο επηρμένο ερύθημα: πρόκειται περί σπανίας μορφής χρονίας αγγειίτιδας. Εκδηλώνεται με την μορφή πλακών στην άνω επιφάνεια των άκρων χειρών και στις εκτατικές επιφάνειες αρκετών αρθρώσεων. Συνήθως δεν είναι επώδυνο, δεν συνοδεύεται από πυρετό, και μεταπίπτει σε χρονιότητα. Εκτός αυτού η διαφορική διάγνωση θα τεθεί και από την βιοψία δέρματος: το έμμονο επηρμένο ερύθημα χαρακτηρίζεται από πολυμορφοπυρηνική περιαγγειακή διήθηση από ηωσινόφιλα, μονοπύρηνα, και πλασματοκύτταρα, εξοίδηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και λευκοκυτταροκλασία με συνοδό διήθηση του αγγειακού τοιχώματος από ηωσινόφιλα.

Απλός έρπης (herpes simplex): οι δερματικές βλάβες του συνδρόμου Sweet εξαιτίας της διαφάνειάς τους και της ψευδοφλυκταινώδους μορφής τους, προσομοιάζουν κλινικά στις βλάβες του απλού έρπητα. Η ψηλάφηση, όμως, θα αναδείξει την σκληρή σύστασή τους και θα θέσει την τελική διάγνωση.

Σύνδρομο Αδαμαντιάδη-Behcet: οι βλάβες του συνδρόμου είναι αρκετά χαρακτηριστικές και αφορούν σε αφθώδη έλκη της στοματικής κοιλότητας, καθώς και σε έλκη των γεννητικών οργάνων. Επίσης αρκετά συχνά εκδηλώνονται αρθραλγίες, διόγκωση των αρθρώσεων, και οφθαλμικές βλάβες, με πιο συνηθισμένη αυτή της ραγοειδίτιδας. Η παραπάνω διαφορετική κλινική εικόνα σε συνδυασμό με τον άμεσο ανοσοφθορισμό και την βιοψία δέρματος, θα θέσει την διάγνωση.

Δερματοπάθεια συνδυαζόμενη με λήψη αλογόνου (Halogenoderma):

παρ’ όλο που η κλινική και η ιστολογική εικόνα στα αρχικά στάδια μοιάζει με σύνδρομο Sweet, διακρίνουμε σε πιο προχωρημένα στάδια σημαντικές διαφορές και ως προς την κλινική εικόνα (παρουσία εκβλαστήσεων) αλλά και ως προς την ιστολογική εικόνα (μεγαλύτερη διήθηση ηωσινόφιλων και εικόνα αγγειίτιδος).

Όσον αφορά στη θεραπεία του συνδρόμου Sweet (πίνακας 5), καλύτερα αποτελέσματα έχει επιδείξει η χορήγηση κορτικοστεροειδών συστηματικά. Άλλες μέθοδοι θεραπείας, οι οποίες έχουν δοκιμασθεί εναλλακτικά (ιωδιούχο κάλιο, ινδομεθακίνη, κολχικίνη, δαψόνη, κλοφαζιμίνη) δεν είχαν τα αναμενόμενα αποτελέσματα.

Πίνακας 5

Θεραπεία του συνδρόμου Sweet

ΦΑΡΜΑΚΟ ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ
Πρεδνιζόνη 40-80mg/ημέρα
Ιωδιούχο Κάλιο  900mg/ημέρα
Κυκλοσπορίνη 2-10mg/ημέρα
Κολχικίνη 0,5mgX3/ημέρα
Ινδομεθακίνη 150mg/ημέρα Χ 7ημέρες
Ινδομεθακίνη 100mg/ημέρα Χ 14ημέρες
Ναπροξένη  750mg/ημέρα
Δοξυκυκλίνη 100mg Χ 2/ημέρα
Δαψόνη 100-200mg/ημέρα
Κλοφαζιμίνη 200mg/ημέρα

Κορτικοστεροειδή συστηματικά: η συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών αποτελεί τη θεραπεία εκλογής του σύνδρομου Sweet (4,13,15). Η συνήθης αρχική δοση αντιστοιχεί σε 40-80mg πρεδνιζόνης (0,5-1,5mg/kg Β.Σ). Μείωση της δοσολογίας εφαρμόζεται μετά από διάστημα 2-4 εβδομάδων (4). Η ανταπόκριση στην θεραπεία με κορτικοειδή εκδηλώνεται με υποχώρηση της κακουχίας σε διάστημα λίγων ωρών, και την υποχώρηση του πυρετού και των βλαβών των βλεννογόνων σε διάστημα δύο ημερών (4). Οι δερματικές βλάβες υποχωρούν σε διάστημα, που κυμαίνεται από μία έως τέσσερις εβδομάδες (4,13). Παρ’ όλα αυτά οι υποτροπές είναι αρκετά συχνές και ανέρχονται σε ποσοστό 25%.

Κορτικοστεροειδή ως τοπική αγωγή: η τοπική αγωγή με κορτικοστεροειδή όπως και η ενδοβλαβική χορήγησή τους, χρησιμοποιείται συχνά ως συμπληρωματική θεραπεία στην συστηματική χορήγηση των κορτικοστεροειδών. Επίσης έχει χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία σε ήπιες περιπτώσεις συνδρόμου Sweet (13,25).

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη: έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία και αποτελούν εναλλακτική θεραπεία στη χορήγηση των κορτικοστεροειδών.

Σε πρόσφατη μελέτη που αφορούσε σε χορήγηση ινδομεθακίνης σε 18 ασθενείς (26), η ανταπόκριση υπήρξε ιδιαίτερα ικανοποιητική. Το δοσολογικό σχήμα ήταν το ακόλουθο: 150mg/ημέρα για μία εβδομάδα, και 100mg/ημέρα για δύο εβδομάδες. Ο πυρετός και η αρθραλγία υποχώρησαν σε διάστημα 48 ωρών, ενώ οι δερματικές βλάβες απαίτησαν διάστημα 7-14 ημερών. Ένα άλλο ΜΣΑΦ το οποίο παρουσίασε αρκετά θετικά αποτελέσματα ήταν η ναπροξένη (δοσολογία 750mg/ημέρα) (27) .

Ιωδιούχο Κάλιο: οι μέχρι τώρα έρευνες έχουν αποδείξει πώς το ΙΚ είναι εξίσου αποτελεσματικό με τα κορτικοστεροειδή, ενώ συνοδεύεται με την εμφάνιση λιγότερων υποτροπών (4,28,29,30). Στις μελέτες αυτές η αρχική δόση ήταν 900mg. Τα συμπτώματα υποχωρούν σε 48 ώρες και οι δερματικές εκδηλώσεις στις περισσότερες των περιπτώσεων, υποχωρούν σε διάστημα μίας εβδομάδας.

Κυκλοσπορίνη: η κυκλοσπορίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε δοσολογία από 2-10 mg/ημερησίως επιδεικνύοντας αρκετά καλά αποτελέσματα (31,32). Σε αρκετές όμως περιπτώσεις παρουσιάστηκαν υποτροπές, όταν η δόση άρχισε να μειώνεται.

Δοξυκυκλίνη: στις περιπτώσεις που έχει χρησιμοποιηθεί η δοσολογία ήταν 100mg δύο φορές την ημέρα (33). Οι βλάβες αποκαταστάθηκαν σε διάστημα 3-4 εβδομάδων, ενώ το φάρμακο διεκόπη μετά από 6-8 εβδομάδες.

Κολχικίνη: στις περιπτώσεις κατά τις οποίες έχει χρησιμοποιηθεί δεν διεπιστώθη ότι ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματική (34). Η χορηγούμενη δοσολογία ήταν 0.5 mg τρεις φορές την ημέρα.

Δαψόνη: τα αποτελέσματα της χορήγησής της δεν υπήρξαν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά (16,35). Έχει χορηγηθεί είτε ως μονοθεραπεία σε δοσολογία 100-200mg/ημέρα, είτε σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη.

Άλλες θεραπείες: η κλοφαζιμίνη (4,36) έχει χορηγηθεί σε λίγες μόνο περιπτώσεις και όπως αναφέρεται υπήρξε αρκετά αποτελεσματική. Χορηγήθηκε σε δόση 200mg την ημέρα εμφανίζοντας βελτίωση της κλινικής εικόνας μετά από διάστημα μίας εβδομάδας. Επίσης έχει χρησιμοποιηθεί στο σύνδρομο Sweet χωρίς όμως να επιδείξει θετικά αποτελέσματα η πεντοξυφυλλίνη (37). Η ασθενής μας παρουσίαζε και τα δύο μείζονα κριτήρια (ξαφνική εμφάνιση επώδυνων ερυθηματωδών βλατίδων και πλακών, μεγάλη ουδετεροφιλική διήθηση του χορίου) καθώς και τρία από τα ελάσσονα κριτήρια (προηγηθείσα λοίμωξη του αναπνευστικού, πυρετός, άμεση ανταπόκριση στη χορήγηση κορτικοστεροειδών). Ο αρνητικός κλινικός και παρακλινικός έλεγχος καθώς και η απουσία υποτροπής το επόμενο εξάμηνο απέδειξαν ότι επρόκειτο για την κλασσική μορφή του συνδρόμου. Συμπερασματικά το σύνδρομο Sweet είναι μία ασυνήθης νόσος, η οποία χρήζει ιδιαίτερης παρακολούθηση καθώς συσχετίζεται με λοιμώξεις και αρκετά ανοσολογικά νοσήματα αλλά κυρίως διότι, συχνά αποτελεί πρώιμη εκδήλωση νεοπλασματικής νόσου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Sweet RD: An acute febrile neutrophilic dermatosis Br J Dermatol. 1964; 76:349.

2. Pachinger W, Rauch HJ: Lokalisiertes Sweet-Syndrom. Actuel Dermatol. 1984; 10:209-210

3. Su Wpd, Liu HNH: Diagnostic criteria for Sweet’s syndrome. Cutis 1986, 37:167-174

4. Von den Driesch P: Sweet’s syndrome (acute febrile neutrophilic dermatosis). J Am Acad Dermatol 1994; 31:535-556

5. Kemmet D, Hunter JAA: Sweet’s syndrome: a clinicopathologic review of 29 cases. J Am Acad Dermatol 1990; 23:503-507

6. Collins P, Rogers S, Keena P, et al: Acute febrile neutrophilic dermatosis in childhood (Sweet’s syndrome) Br J Dermatol 1991; 124:203-206

7. Honigsmann H, Wolff K: Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome), in Major Problems in Dermatology: vol. 10. Vasculitis, edited by K Wolff, Rk Winkelmann; consulting editor, A Rook, London, Lloyd-Luke, 1980: 307

8.Cohen Pr, Kurzrock R: Sweet syndrome and cancer. Clin Dermatol 1993; 11:149

9.Von Den Driesch P, Weber MFA: Are antibodies to neutrophilic cytoplasmatic antigens (ANCA): A serologic marker for Sweet’s syndrome? J Am Acad Dermatol 1993; 29:666

10.Cohen PR et al: Malignancy-associated Sweet’s syndrome: Review of the world literature. J Clin Oncol 1988; 6:1887

11.Cohen PR, Kurzrock R: The pathogenesis of Sweet’s syndrome. J Am Acad Dermatol 1991; 25:734

12.Eghrari-Sabet JS, Hartley AH: Sweet’s syndrome: An immunologically mediated skin disease? Ann Allergy 1994; 72:125

13.Sitjas D et al: Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome) Int J Dermatol 1993; 32:261

14.Kemmet D et al: Antibodies to neutrophil cytoplasmatic antigens: A serologic marker for Sweet’s syndrome. J Am Acad Dermatol 1991; 24:967

15.Fett DL et al: Sweet’s syndrome: Systemic signs and symptoms and associated Disorders. Mayo Clin Proc 1995; 70:234

16.Cohen PR et al: Concurrent Sweet’s syndrome and erythema nodosum: A report, world literature review and mechanism of pathogenesis. J Rheumatol 1992; 19:814

17.Reuss-Borst MA et al: The possible role of G-CSF in the pathogenesis of Sweet’s syndrome. Leuk Lymph 1994; 15:261

18.Reuss-Borst MA et al: Sweet’s syndrome associated with myelodysplasia: Possible role of cytokines in the pathogenesis of the disease. Br J Haematol 1993; 84:356

19.Mizoguchi M, Matsuki M, Mochizuki M, et al: Human leukocyte antigen in Sweet’s syndrome and its relationship to Behcet’s syndrome. Arch Dermatol 1988; 124:1069-1073

20.Von Den Driesch P, Simon M, Djawari D, et al: Analysis of HLA antigens in Caucasian patients with acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome), J Am Acad Dermatol 1997; 37:276-278

21.Jeanfils S, Joly P, Young P, et al: Indomethacin treatment of eighteen patients with Sweet’s syndrome. J Am Acad Dermatol 1997; 36:436-439

22.Bourke J. F, Keohane S, Long C. C, Kemmet D, et al: Sweet’s syndrome and malignancy in the U.K. Br J Dermatol 1997; 137: 609-613

23.Walker DC, Cohen PR: Trimethoprim-sulfamethoxazole associated acute febrile neutrophilic dermatosis: case report and review of drug-induced Sweet’s s syndrome. J Am Acad Dermatol 1996; 34:918-923

24.Satra K, Zalka A, Cohen PR, et al: Sweet’s syndrome and pregnancy. J Am Acad Dermatol 1994; 30:297-300

25.Barnhill RL, Busam KJ: Vascular diseases in histopathology of the skin Elder D, ed. N.Y 1997: 204-206

26.Hoffman G: Treatment of Sweet’s syndrome (active febrile neutrophilic dermatosis) with indomethacin. J Rheumatol 1977; 201-206

27.Lopez JLB, Fonseca E, Manso F: Sweet’s syndrome during the chronic phase of chronic myeloid leukemia. Acta Hematol 1990; 84:207-208

28.Bruyn Gaw, Missier Eta, Toonstra J, et al :Sweet’s syndrome Neth J Med 1990; 36:62-68

29. Leibovici V, Matzner Y, Lijoretzky G: Sweet’s syndrome Int J Dermatol. 1987; 26:178-180

30. Horio T, Imamura S, Danno K, et al: Treatment of acute neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome) with potassium iodide Dermatologica 1980; 160:341-347

31. Von Den Driesch P, Steffan C, Zobe A, et al: Sweet’s syndrome: therapy with cyclosporin A.Clin Exp Dermatol. 1994; 19:274-277

32. Bourke JF, Berth-Jones J, Graham-Brown RAC: Sweet’s syndrome: responding to cyclosporin. Br J Dermatol 1992; 127:36-38

33. Joshi RK, Atukorala DN, Abanmi A, et al: Successful treatment of Sweet’s syndrome with doxycycline.Br J Dermatol 1993; 128:584-586

34. Suehisa S, Tagami H, Inoue F, et al: Colchicine in the treatment of acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome).Br J Dermatol 1983; 108:99-101

35. Aram H: Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome), response to dapsone.Arch Dermatol 1984; 120:245-247

36. Saxe N, Gordon W: Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome). S A Med J 1978; 53:253-256

37. Cohen PR, Holder WR: Pentoxifylline for Sweet’s syndrome. J Am Acad Dermatol 1995; 32:533-534