ΗΠΑΤΙΤΙΔΕΣ D, E, F, G

Κωνσταντίνος Ντάμπος

Γαστρεντερολόγος - Γενικό Νοσοκομείο Χίου "Σκυλίτσειο"

Η ανασκόπηση αυτή περιλαμβάνει βασικές γνώσεις για τις ηπατίτιδες D, E, F και G οι οποίες αν και δεν αποτελούν σοβαρό πρόβλημα υγείας στη χώρα μας, είναι πιθανό να παρουσιαστούν είτε σαν ενδημικά είτε σαν εισαγόμενα κρούσματα. Μεγαλύτερο ενδιαφέρον για την Ελλάδα έχει σίγουρα η λοίμωξη με ηπατίτιδα D που συχνά συνυπάρχει με την λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Β.

 

ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ D

Ο ιός της ηπατίτιδας D είναι ο μικρότερος σε μέγεθος ιός που προσβάλει τον άνθρωπο και μορφολογικά μοιάζει με τους δορυφόρους ιούς των φυτών1.  Τα σωματίδια έχουν μέγεθος 35- 40 nm2. Ο πυρήνας του ιού αποτελείται από το αντιγόνο δέλτα και το περίβλημα του από το αντιγόνο επιφανείας του ιού της ηπατίτιδας Β, HbsAg. Είναι μονόκλωνος RNA ιός και το γονιδίωμα του αποτελείται από 1700 νουκλεοτίδια. Έχουν καθοριστεί με την τεχνική του viral sequencing τρεις μεγάλοι αντιγονικοί υπότυποι3.

Η μετάδοση του ιού γίνεται παρεντερικά δηλαδή με μολυσμένο αίμα και προϊόντα αίματος. Μετάδοση της λοίμωξης με τον ιό της ηπατίτιδας D μπορεί να γίνει μόνο σε ασθενείς που έχουν ήδη μολυνθεί με τον ιό της ηπατίτιδας Β. Αυτό μπορεί να γίνει είτε με ταυτόχρονη λοίμωξη με τους δύο ιούς είτε με επιμόλυνση με τον ιό της D σε ασθενή με γνωστή λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β. Η μετάδοση γίνεται συνήθως με ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών ουσιών αλλά είναι σχετικά συχνή η μετάδοση με την σεξουαλική επαφή. Η μετάδοση στην περιγεννητική περίοδο είναι σπάνια

Στην Λατινική Αμερική καθώς και στην Ινδία έχουν περιγραφεί επιδημίες της ηπατίτιδας D, γνωστές με τα ονόματα πυρετός Labrea ή πυρετός Santa della Marta,

όπου ο τρόπος  μετάδοσης της νόσου είναι  άγνωστος και η θνητότητα της νόσου  υψηλή4.  Η νόσος θεωρείται ενδημική στην Ανατολική Ευρώπη και στη Μεσόγειο όπου περίπου το 10% των φορέων του Αυστραλιανού αντιγόνου (HbsAg) είναι ταυτόχρονα και φορείς της ηπατίτιδας D5. Ο επιπολασμός του ιού στην Ευρώπη, όπου οι χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών θεωρούνται ομάδα υψηλού κινδύνου, έχει μειωθεί με την καθιέρωση του εμβολιασμού για την ηπατίτιδα Β από την παιδική ηλικία.

Κλινικά, η εικόνα είναι πιο ήπια σε ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη με τους δύο ιούς. Έχουμε εικόνα οξείας ηπατίτιδας με πρόδρομα μη ειδικά συμπτώματα ,ικτερική φάση και φάση ανάρρωσης που όμως διαδράμει σχετικά ήπια στο μεγαλύτερο ποσοστό των μολυνθέντων ασθενών.  Το 25% των ασθενών θα κατορθώσει να αποβάλλει τον ιό ενώ το υπόλοιπο 75% θα μεταπέσει σε χρόνια λοίμωξη. Στις περιπτώσεις επιμόλυνσης με τον ιό της ηπατίτιδας D η οξεία ηπατίτιδα είναι βαρύτερη κλινικά και  συχνά αναφέρονται περιπτώσεις οξείας ηπατικής ανεπάρκειας και κεραυνοβόλου ηπατίτιδας. Σε περιπτώσεις επιμόλυνσης σχεδόν όλοι οι ασθενείς θα μεταπέσουν σε χρόνια λοίμωξη6. Η πορεία της χρόνιας νόσου είναι παρόμοια με αυτήν της χρόνιας ηπατίτιδας Β. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις γρήγορης μετάπτωσης σε κίρρωση και χρόνια ηπατική ανεπάρκεια καθώς και περιπτώσεις όπου η νόσος διαδράμει ασυμπτωματικά7. Είναι γνωστό ότι η λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας D αυξάνει ακόμη περισσότερο την πιθανότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκίνου στην εξέλιξη της νόσου.

Η διάγνωση της ταυτόχρονης λοίμωξης με τους δύο ιούς τίθεται με την παρουσία του anti-Hbc IgM αντισώματος. Το IgM anti-HDV αντίσωμα εμφανίζεται μετά την εμφάνιση του αυστραλιανού αντιγόνου HbsAg. Το IgG anti-HDV αντίσωμα μπορεί να εμφανιστεί πρόσκαιρα και συνήθως γύρω στην δέκατη εβδομάδα από την λοίμωξη. Συμπερασματικά για την διάγνωση της συνλοίμωξης απαιτούνται anti-Hbc IgM και anti-HDV IgM αντισώματα και HbsAg αντιγόνο.

Σε περιπτώσεις επιλοίμωξης με τον ιό της ηπατίτιδας D σε ασθενείς με γνωστή ηπατίτιδα Β το αντιγόνο HDAg εμφανίζεται σχετικά νωρίς και κατά την έκτη εβδομάδα μετά την λοίμωξη. Πριν την δέκατη εβδομάδα εμφανίζονται και τα αντισώματα anti-HDV IgM και anti-HDV IgG. Συμπερασματικά για την διάγνωση της επιλοίμωξης απαιτούνται anti-HDV IgM και IgG αντισώματα και HbsAg αντιγόνο.

Η μόνη αποτελεσματική θεραπεία της νόσου σε ένα μικρό ποσοστό των ασθενών είναι η ιντερφερόνη άλφα. Μελέτες με ιντερφερόνη άλφα σε δόσεις 9 MU τρεις φορές την εβδομάδα έχουν δείξει τα καλύτερα αποτελέσματα με εμφάνιση του αντισώματος Hbs σε ποσοστό 20%8-9. Μελέτες με πεγυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα,

δεν έχουν παρουσιαστεί ακόμη αλλά η χρήση της αποτελεί μια σοβαρή εναλλακτική λύση.

Ο εμβολιασμός του πληθυσμού με το εμβόλιο για την ηπατίτιδα Β έχει μειώσει τα νέα κρούσματα ηπατίτιδας D. Μέτρα προφύλαξης είναι η εξέταση από τις υπηρεσίες αιμοδοσίας αίματος για τον ιό της ηπατίτιδας Β και η χρήση βελονών και εργαλείων μιας χρήσης από ιατρικό και παραϊατρικό προσωπικό καθώς και από τους χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών.

 

ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Ε

Ο ιός της ηπατίτιδας Ε είναι αταξινόμητος και μορφολογικά μοιάζει με τους ιούς των οικογενειών toga και alpha, δεν έχει δηλαδή περίβλημα. Το γονιδίωμα του αποτελείται από μονόκλωνο RNA με μήκος 7.500 περίπου νουκλεοτίδια.  Το RNA του ιού κωδικοποιεί τρεις πολυπρωτείνες που η καθεμιά τους  κωδικοποιεί ένζυμα και δομικές πρωτεΐνες10-11 .Ο τρόπος πολλαπλασιασμού του ιού δεν έχει μελετηθεί με επιτυχία διότι δεν προσομοιάζει με τον πολλαπλασιασμό γνωστών ιών αλλά και γιατί δεν είναι ι δυνατή η καλλιέργεια του in vitro. Επίσης οι μηχανισμοί προσκόλλησης, εισόδου στα κύτταρα που μολύνονται από τον ιό, και απελευθέρωσης του RNA παραμένουν άγνωστοι.

Ο ιός της ηπατίτιδας Ε μεταδίδεται με μολυσμένα χέρια και τρόφιμα. Οι επιδημίες από μολυσμένο νερό είναι συχνές σε περιοχές που η νόσος ενδημεί. Μπορεί να μεταδοθεί σπάνια από μητέρα στο νεογνό της12. Ο ιός έχει απομονωθεί από χοίρους βοοειδή, αιγοπρόβατα και τρωκτικά στην Ασία και Αμερική. Αυτό είναι μια ένδειξη ότι ο ιός της ηπατίτιδας Ε είναι ίσως ζωονόσος13. 

Η νόσος είναι σχετικά συχνή στον αναπτυσσόμενο κόσμο αλλά απαντάται παγκόσμια κύρια σε περιοχές όπου οι κανόνες υγιεινής δεν τηρούνται14. Το ποσοστό του πληθυσμού σε ενδημικές περιοχές  που έχει αντισώματα στον ιό κυμαίνεται μεταξύ 5 και 40%15.

Ο ιός της ηπατίτιδας Ε προκαλεί μια κλασσική οξεία ηπατίτιδα που σε καμιά περίπτωση δεν μεταπίπτει σε χρόνια. Δεν υπάρχει στάδιο χρόνιας φορείας του ιού. Τα αντισώματα anti-HEV IgM και IgG εμφανίζονται σχεδόν ταυτόχρονα περίπου δύο εβδομάδες μετά την μόλυνση με τον ιό. Το IgG αντίσωμα φαίνεται να είναι προστατευτικό από περαιτέρω αναμόλυνση.

 

Ιδιαίτερα σοβαρή μπορεί να είναι η διαδρομή της ηπατίτιδας Ε σε εγκύους και ειδικότερα σε γυναίκες που βρίσκονται στο τρίτο τρίμηνο της κύησης. Παρατηρείται οξεία ηπατική ανεπάρκεια και κεραυνοβόλος ηπατίτιδα σε ποσοστό 15 -25%  . Σε αυτές τις περιπτώσεις η μόνη θεραπεία που θα σώσει την ζωή της ασθενούς είναι η μεταμόσχευση ήπατος. Κεραυνοβόλος ηπατίτιδα στις άλλες ομάδες ασθενών παρατηρείται σχετικά σπάνια16..

Η τήρηση των κανόνων υγιεινής αποτελεί την βάση για την προφύλαξη από την λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Ε. Έχει παρασκευαστεί εμβόλιο το οποίο έχει δώσει καλά αποτελέσματα σε κλινικές έρευνες και ήδη χρησιμοποιείται με επιτυχία σε χώρες της Ασίας17.

 

ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ F

Ο « ιός» της ηπατίτιδας F παρατηρήθηκε μόνο μια φορά στην ιστορία στην Γαλλία. Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε το 1994 «ανακάλυψε» έναν DNA ιό στα κόπρανα ασθενών με κρούσματα οξείας ηπατίτιδας και μάλιστα οι ερευνητές είχαν κατορθώσει να προκαλέσουν οξεία ηπατίτιδα σε πιθήκους που εμβολίασαν με τον ιό18. Έκτοτε κανένα άλλο κρούσμα ηπατίτιδας F δεν έχει αναφερθεί.

 

ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ G Η ΤΟ ΘΑΥΜΑ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ

Το 1995 η εταιρία βιοτεχνολογίας Genelabs ανακοίνωσε την ανακάλυψη ενός καινούριου ιού από τον ορό ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα. Η Genelabs ονόμασε τον ιό, ιό της ηπατίτιδας G19. Τον επόμενο χρόνο το 1996 η φαρμακευτική εταιρία Abbott ανακοίνωσε ότι απομόνωσε τον ιό GBV-C από τον ορό του χειρουργού GB που έπασχε από χρόνια ηπατίτιδα20. Σύγκριση του γονιδιώματος των δύο ιών απέδειξε ότι επρόκειτο περί ενός και του αυτού ιού.

Ο ιός αυτός είναι μέλος της οικογένειας Flaviviridae, είναι μονόκλωνος RNA ιός , και το γονιδίωμα του κωδικοποιεί μια πολυπρωτείνη που αποτελείται από 3000 αμινοξέα. Μεταγενέστερες μελέτες έδειξαν ότι πολλαπλασιάζεται στα λεμφοκύτταρα του οργανισμού. Είναι συχνό εύρημα στον ορό ασθενών, δεν προκαλεί οξεία ή χρόνια ηπατίτιδα και κατά πάσα πιθανότητα δεν είναι νοσογόνος για τον άνθρωπο21.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.Rizetto M, Canese MG, Arico S et al. Immunofluorescence detection  of new antigen-antibody system (δ-anti δ) associetd with hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers Gut 1977;18:997-1003

2 Bonino F, Hoyer B, Shih JW, et al. Delta hepatitis agent: structural and antigenic properties of the delta associated particle. Infection and Immunity 1984;43:

1000-1005

3 Bonino F, Heermann KH, Rizetto M, et al. Hepatitis delta virus: protein comp[osition of delta antigen and its hepatitis B virus0derived envelope. Journal of Virology, 1986;58:945-950

4 Hadler SC, de Monzon M, Ponzetto A et al. Delta virus infection and severe hepatitis. An epidemic of the Yupca Indians of Venezuela. Annals of Internal Medicine 1984;100:339-344

5. Tapalaga D, Forzani B, Hele C et al. Prevalence of the hepatitis delta virus in Romania. Hepato-gastroenterology 1986;33:238-239

6. Rizetto M, Verme G, Recchia S, et al. Chronic hepatitis in carriers of the hepatitis B surface antigen, with intrahepatic expression of the delta antigen. Annals of Internal Medicine 1983;98:437-441

7. Rizzetto M, Durazzo M. Hepatitis delta virus (HDV)infections. Epidemiological and clinical heterogeneity. Journal of Hepatology 1991;13 (suppl. 4):S116-S118

8. Schalm S. Treatment of chronic hepatitis B. Netherlands journal of Medicine.1994;44:103-109

9. Hadjiyannis SJ. Use of alpha-interferon in the treatment of chronic delta hepatitis. Journal of Hepatology 1991;13:S21-S26

10. Tam AW, Smith MM, Guerra ME, at al. Hepatitis E virus (HEV): molecular cloning and sequencing of the full length viral genome.Virology 1991;185:120-126

11. Reyes GR, Purdy MA, Kim JP, et al. Isolation of a cDNA from the virus responsible for enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Science 1990;247:1335-1338

12. Khuroo MS, Kamili S, Jameel S. Vertical transmission of hepatitis E virus. Lancet 1995;345:1025-1026

13. Meng XJ, Dea S, Engle RE, et al. Prevalence of antibodies to the hepatitis E virus in pigs from countries where hepatitis E is common or is rare in the human population. Journal of Medical Virology 1999;59:297-303

14. Das K, Agarwal R, Andrew R et al. Role of hepatitis E and other hepatotropic virus in aetiology of sporadic acute viral hepatitis: a hospital based study from urban Delhi. European Journal of Epidemiology 2000;16:937-946

15. Naik SR, Aggarwal R, Salunke PN, et al. A large waterborne viral hepatitis E epidemic in Kanpur, India. Bulletin WHO 1992;70:597-602

16. Khuroo MS, Teli MR, Skidmore S, et al. Incidence and severity of viral hepatitis in pregnancy. American Journal of Medicine 1981;70:252-259

17. Wang L, Zhuang H. Hepatitis E: An overview and recent advances in vaccine research. World Journal of Gastroenterology 2004;10:2157-2162

18. Deka N, Sharma MD, Mukerjee R. Isolation of the novel agent from human stool samples that is associated with sporadic non-A, non-B hepatitis. Journal of Virology 1994;68:7810-7815

19. Linnen J, Wages J, Zhang-Keck ZY, et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a transfusion transmissible agent. Science 1996;271:505-508

20. Leary TP, Muerhoff AS, Simons JN, et al. Sequence and genomic organization of GBV-C: a novel member of the flaviviridae associated with non-A-E hepatitis. Journal of Medical Virology 1996;48:60-67

21.Stapleton JT, Williams CF, Xiang J. GB virus type C: a beneficial infection? Journal of Clinical Microbiology 2004:42:3915-3919