HCV   ΛΟΙΜΩΞΗ

Δημητρουλόπουλος Δημήτριος MD,PhD

Γαστρεντερολόγος – Ηπατολόγος

Επιμελητής Β’  Γαστρεντερολογικής Κλινικής Νοσ. «Ο Άγιος Σάββας», Αθήνα

 

Πρόκειται για νόσο η οποία προκαλείται από τον ιό της ηπατίτιδας C (Hepatitis C VirusHCV). Πρόκειται για RNA ιό μονής αλυσίδας, με μήκος 9600 νουκλεοτίδια, ο οποίος αποτελεί μέλος της ευρύτερης οικογένειας των flaviviridae(1).

Στα διάφορα στελέχη του ιού που απομονώθηκαν παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια η οποία οδήγησε στην ταξινόμηση του σε 9 γονότυπους, οι οποίοι ονομάσθηκαν με τους 9 πρώτους αραβικούς αριθμούς (1-9), και σε μια πληθώρα υποτύπων, οι οποίοι χαρακτηρίσθηκαν με τα μικρά γράμματα του λατινικού αλφαβήτου (a,b,c…..)(2).

 

Στοιχεία επιδημιολογίας

Η ηπατίτιδα C αποτελεί στις μέρες μας ένα μείζον πρόβλημα δημόσιας υγείας σε παγκόσμιο επίπεδο. Υπολογίζεται ότι περίπου 150 εκατομμύρια άνθρωποι είναι φορείς του ιού(3). Ο παγκόσμιος επιπολασμός της νόσου εκτιμάται ότι κυμαίνεται μεταξύ 1 και 2%, αλλά υφίσταται σημαντική διαφοροποίηση ανάλογα με τις διάφορες περιοχές του πλανήτη και ανάλογα με τις διάφορες πληθυσμιακές ομάδες.

Η χώρα μας κατατάσσεται στις ζώνες μέσου προς χαμηλού επιπολασμού (1-2,4%), αλλά η κατάταξη αυτή μάλλον θα πρέπει να θεωρηθεί ως ένα βαθμό αυθαίρετη δεδομένου του ότι δεν υφίστανται εθνικοί καταγραφικοί κατάλογοι για το θέμα αυτό(4).

Διαφοροποίηση υφίσταται και όσο αφορά το θέμα της παγκόσμιας κατανομής των γονοτύπων και των υποτύπων του ιού. Έτσι στην Αφρική και τις χώρες της Αραβικής χερσονήσου καθώς και στη Μέση Ανατολή φαίνεται να κυριαρχεί ο γονότυπος 4, στη Βόρεια Αμερική οι γονότυποι 1a,1b,2a,2b και 3a ενώ στην Ευρώπη οι γονότυποι 1b,2a,2b,2c και 3a. Η Ελλάδα όντας ευρισκόμενη σε ένα γεωγραφικό σταυροδρόμι και δεδομένης της πληθώρας οικονομικών μεταναστών εμφανίζει σε αρκετά μεγάλο ποσοστό και τον γονότυπο 4.

Βάση στατιστικών υπολογισμών αναμένεται ότι έως το έτος 2020 θα υπάρξει δραματική αύξηση τόσο της θνητότητας όσο και της νοσηρότητας από τη νόσο(5).

Οδοί μετάδοσης

Θεωρείται βέβαιο ότι η νόσος μεταδίδεται από μεταγγίσεις μολυσμένου αίματος και παραγώγων αυτού, τουλάχιστον για περιπτώσεις που η μόλυνση επισυνέβη προ του 1992 οπότε και θεσμοθετήθηκε ο σχετικός έλεγχος στις μονάδες αιμοδοσίας, από ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών ουσιών καθώς και από μη ελεγχόμενη μεταμόσχευση οργάνων από δότες φορείς του ιού.

Σχεδόν βέβαιο θεωρείται ότι μεταδίδεται από τρυπήματα από μολυσμένες βελόνες και τεχνικές τατουάζ και ότι είναι δυνατόν να υφίσταται κάθετη ή νεογνική λοίμωξη και ενδοοικογενειακή διασπορά. Η σεξουαλική επαφή επίσης ενοχοποιείται για τη μετάδοση της νόσου. Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις όμως η πιθανότητα μετάδοσης είναι εξαιρετικά μικρή, μικρότερη ίσως και από 5%.

Τέλος πιθανολογείται ότι η νόσος είναι δυνατόν να μεταδοθεί με τεχνικές βελονισμού, με το τρύπημα των αυτιών, με την αιμοδιάλυση και με ενδορινική χρήση κοκαΐνης(6).

 

Φυσική ιστορία

 Από τα άτομα που θα έλθουν σε επαφή με τον ιό και θα νοσήσουν από οξεία ηπατίτιδα C, ελάχιστα θα εμφανίσουν κεραυνοβόλο ηπατίτιδα C ενώ ένα ποσοστό 20 έως 30% θα παρουσιάσει αυτόματη ίαση.

Η μεγάλη πλειοψηφία όμως, ποσοστό 70-80%, θα μεταπέσει σε χρόνια ηπατίτιδα C, η οποία διερχόμενη από ήπια, μέτρια και σοβαρά ιστολογικά στάδια εντός χρονικού διαστήματος 10 έως 20 ετών θα εξελιχθεί σε ποσοστό 20% των περιπτώσεων σε καλώς αντιρροπούμενη κίρρωση. Κάποιοι από αυτούς θα αναπτύξουν πυλαία υπέρταση και μη αντιρροπούμενη κίρρωση ενώ ένα ποσοστό της τάξης του 5% θα αναπτύξει ηπατοκυτταρικό καρκίνο κατά τα επόμενα 10-15 έτη(7,8).

I.                    Οξεία ηπατίτιδα C

Η μέση περίοδος επώασης της οξείας HCV λοίμωξης υπολογίζεται ότι κυμαίνεται μεταξύ 7 και 8 εβδομάδων (εύρος 2-26 εβδομάδες)(9).

Με τη χρήση της 3ης γενιάς ELISA, anti-HCV ορομετατροπή  κατά κανόνα αποκαλύπτεται 4 έως 8 εβδομάδες μετά την έκθεση στον ιό συνοδευόμενη  ταυτόχρονα από μείωση του HCV-RNA(10).

Η έναρξη της ηπατικής βλάβης συνοδεύεται από ταυτόχρονη αύξηση της ALT και πάντα εμφανίζεται σχετικά καθυστερημένα συνοδεύοντας την εμφάνιση της ιαιμίας, ενώ είναι δυνατό να προηγείται ή να έπεται της ανιχνευσιμότητας του anti-HCV.

Η ηπατίτιδα C στην οξεία της φάση κατά κανόνα (60-70% των περιπτώσεων) διατρέχει ασυμπτωματικά. Εφόσον όμως υφίσταται κλινική εικόνα αυτή είναι μη ειδική και συνήθως χαρακτηρίζεται από πυρετό, κακουχία, υπέρχρωση ούρων, ακαθόριστα κοιλιακά άλγη, ναυτία που δυνατό να συνοδεύεται από εμέτους ενώ σε κάποιες περιπτώσεις δυνατόν να συνυπάρχει και ίκτερος.

ΙΙ.         Χρόνια ηπατίτιδα C

Μετά την οξεία φάση ένα ποσοστό 85% των περιπτώσεων θα μεταπέσει σε κατάσταση χρόνιας ιοφορίας. Η αυτόματη ίαση μετά την οξεία φάση αποτελεί εξαίρεση. Μετά από 20 έτη χρονιότητας ποσοστό περίπου 20% των ασθενών θα αναπτύξει κίρρωση και εξ’ αυτών 5% πρωτοπαθή καρκίνο ήπατος(11).

Κατά την παρουσίαση ενός ασθενούς με χρόνια HCV στο ιατρείο τα συμπτώματα που κατά κανόνα κυριαρχούν είναι ο ίκτερος, η ηπατομεγαλία, η σπληνομεγαλία, οι αραχνοειδείς σπίλοι και η συμπτωματολογία της πυλαίας υπέρτασης. Στη φάση αυτή τα συχνότερα βιοχημικά ευρήματα έγκεινται σε διακυμάνσεις της ALT και σε αυξημένες τιμές γGT, IgG και IgM. Τα ιστολογικά ευρήματα δυνατό να κυμαίνονται από χρόνια εμμένουσα ηπατίτιδα και χρόνια λοβιδιακή ηπατίτιδα έως χρόνια ενεργό ηπατίτιδα ή ακόμη και ενεργό κίρρωση.

Κατά κανόνα όμως η λοίμωξη διαδράμει ασυμπτωματικά και στην πλειοψηφία των περιπτώσεων διαγιγνώσκεται τυχαία είτε εξαιτίας κάποιων διαταραχών της ηπατικής βιοχημείας είτε από τον έλεγχο που γίνεται στις μονάδες αιμοδοσίας.

H ανίχνευση του αντισώματος anti-HCV ακόμη και αν αυτή συνοδεύεται από αυξημένες τιμές τρανσαμινασών δεν θεωρείται σήμερα αναγκαία και ικανή συνθήκη επιβεβαίωσης της χρόνιας HCV λοίμωξης. Απαιτείται επιβεβαίωση της διάγνωσης με HCV-RNA.

Έτσι όλοι οι ασθενείς οι οποίοι ανευρίσκονται με anti-HCV θετικό και ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο θα πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι για θεραπεία(12). Εξαίρεση αποτελούν, βάση διεθνών κατευθυντηρίων οδηγιών, ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση, ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνο, ασθενείς με σοβαρή και μη ελεγχόμενη ψυχιατρική νόσο, ασθενείς οι οποίοι κάνουν ενεργό χρήση ναρκωτικών ουσιών ή είναι αλκοολικοί, ασθενείς με σοβαρή λευκοπενία ή θρομβοπενία, ασθενείς με σοβαρή αναιμία, καρδιαγγειακή νόσο, νόσο του Κ.Ν.Σ. και νεφρική ανεπάρκεια καθώς και γυναίκες σε περίοδο κύησης και γαλουχίας. Αντίθετα ασθενείς με ήπια ή μέτρια κατάθλιψη και ασθενείς οι οποίοι συμμετέχουν σε προγράμματα υποκατάστασης ναρκωτικών ουσιών δύνανται να υποβληθούν σε αγωγή αλλά πάντα υπό τακτική ψυχιατρική παρακολούθηση και υποστήριξη(13).

Κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής θεωρείται, για τη σωστή παρακολούθηση του ασθενούς, απαραίτητος ο προσδιορισμός του ιικού φορτίου (HCV-RNA) ανά τακτά χρονικά διαστήματα, τόσο ποιοτικά όσο και ποσοτικά. Έτσι συνίσταται εκτός από την περίοδο του διαγνωστικού ελέγχου προσδιορισμός του HCV-RNA και κατά τη στιγμή της έναρξης της αγωγής, καθώς και κατά τις εβδομάδες 12,24 και/ή 48 όπως επίσης και 6 μήνες μετά το πέρας της αγωγής(14).

Η βιοψία ήπατος θεωρείται αναγκαία πριν από την έναρξη της θεραπείας διότι συμβάλλει τόσο στον καθορισμό του σταδίου της νόσου και στην εκτίμηση της ηπατικής στεάτωσης όσο και για τη διαφοροδιαγνωστική και προγνωστική της αξία. Οι επιπλοκές που δυνατό να τη συνοδεύουν είναι : άλγος (20-30%), αιμορραγία (1-3%), χολοπεριτόναιο (<1%), πνευμοθώρακας (<1%), τρώση κοίλου οργάνου (<1%) και πολύ σπάνια θάνατος. Σε έμπειρα όμως χέρια η συχνότητα τους μειώνεται στο ελάχιστο(15).

 

Θεραπεία

Οι προσπάθειες για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C ξεκίνησαν πολύ νωρίτερα και από την ανακάλυψη του ιού που την προκαλεί όταν ακόμα η νόσος ήταν γνωστή ως ηπατίτιδα non Anon B.

Λίγο μετά την ανακάλυψη του ιού η χορήγηση ιντερφερόνης α (IFN-α) απέδωσε ποσοστά παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης (SVR) 8% όταν χορηγήθηκε για 24 εβδομάδες και 20% όταν χορηγήθηκε για 48 εβδομάδες(16). Μερικά έτη αργότερα, όταν μαζί με IFN – α χορηγήθηκε και εκ του στόματος ριμπαβιρίνη το ποσοστό SVR αυξήθηκε σε 36-40%(17). Η χορήγηση πεγκυλιωμένης IFN – α απέδωσε παρόμοια ποσοστά SVR (30-40%) ενώ η ταυτόχρονη χορήγηση πεγκυλιωμένης IFN – α και ριμπαβιρίνης αύξησε το ποσοστό σε 60% περίπου(18,19). Έτσι τα τελευταία έτη η συνδιασμένη αγωγή με πεγκυλιωμένη IFN – α και ριμπαβιρίνη αποτελεί την πάγια θεραπεία για την ηπατίτιδα C.

Η ως άνω αγωγή χορηγούμενη για 24 εβδομάδες παρέχει, εφόσον χορηγηθούν 800 mg ριμπαβιρίνης, SVR 29%  όσον αφορά το γονότυπο 1 και 84% τους γονότυπους 2 και 3 ενώ αν χορηγηθούν 1000/1200 mg ριμπαβιρίνης τα ποσοστά ανέρχονται αντίστοιχα σε 42% και 81%. Eάν η αγωγή χορηγηθεί για 48 εβδομάδες τα ποσοστά SVR ανέρχονται σε 41% και 79% αντίστοιχα για 800 mg ριμπαβιρίνης και σε 52% και 80% για 1000/1200 mg ριμπαβιρίνης.

Έτσι για ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3 συνίσταται θεραπευτική αγωγή 24 εβδομάδων ενώ για ασθενείς με γονότυπο 1 ή 4 θεραπευτική αγωγή 48 εβδομάδων.

Η δοσολογία σωστό θα είναι να εξατομικεύεται ανάλογα με τις ιδιαιτερότητες και τις ανάγκες του κάθε ασθενή.

Κατόπιν εκτεταμένων και μακροχρόνιων μελετών ως θετικοί προγνωστικοί παράγοντες στην συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή με πεγκυλιωμένη IFN – α και ριμπαβιρίνη θεωρούνται ο γονότυπος (2,3 και 4), το χαμηλό ιικό φορτίο (<2000000 copies/mL), η διάρκεια της αγωγής όσον αφορά τους γονότυπους 1 και 4, η απουσία κίρρωσης ή εκσεσημασμένης ίνωσης, η ηλικία (<40 έτη) και το σωματικό βάρος (<75 Kgr).

Ως αποτελέσματα μίας επιτυχημένης θεραπευτικής αγωγής έναντι του ιού της ηπατίτιδας C θα πρέπει να θεωρηθούν η ιστολογική βελτίωση του ήπατος, η βελτίωση της ποιότητας ζωής του ασθενούς, η μείωση του ποσοστού ανάπτυξης κίρρωσης και η μείωση των επιπλοκών αυτής καθώς και η μείωση του ποσοστού ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Για την επιβεβαίωση όμως των τελευταίων από αυτά απαιτείται, όπως είναι εύκολα κατανοητό, μεγάλο βάθος χρόνου(13).

Τέλος μέσα στα οφέλη της θετικής έκβασης μίας αγωγής έναντι του ιού της ηπατίτιδας C θα πρέπει να συμπεριλάβουμε και τη θετική σχέση κόστους/αποτελεσματικότητας για τα Συστήματα Δημόσιας Υγείας(13).

Όπως κάθε φάρμακο, έτσι και τα φάρμακα για την ηπατίτιδα C δεν στερούνται παρενεργειών. Έτσι η χορήγηση IFN – α δυνατόν να συνοδεύεται από γριππώδη συνδρομή, μυελοκαταστολή, ουδετεροπενία, ψυχικές διαταραχές, διαταραχές ύπνου, καταβολή, αλωπεκία, απώλεια βάρους, αυτοάνοσες διαταραχές, διάμεση πνευμονίτιδα και οπτικές διαταραχές ενώ η χορήγηση ριμπαβιρίνης δυνατό να συνοδεύεται από αιμολυτική αναιμία, βήχα, δυσπεψία, δυσπνοϊκά ενοχλήματα, λευκοπενία, φαρυγγίτιδα και ίκτερο.

 

Συστάσεις της Αμερικανικής Γαστρεντερολογικής Εταιρείας για τη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής έναντι της ηπατίτιδας C

( AGA Technical Review on the Management of Hepatitis C )(13)

Στα πλαίσια μίας ενιαίας πολιτικής έναντι της HCV λοίμωξης η Αμερικανική Γαστρεντερολογική Εταιρεία σε πρόσφατο άρθρο της προτείνει :

Για ασθενείς που στο παρελθόν δεν έχουν λάβει καμία θεραπεία για τη ηπατίτιδα C  και εμφανίζουν ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο, αυξημένες τιμές τρανσαμινασών, ιστολογική εικόνα μέτριας ή βαριάς ηπατίτιδας και αντιρροπούμενη νόσο συνίσταται η χορήγηση συνδυασμένης αγωγής με πεγκυλιωμένη IFN – α υποδορίως, άπαξ εβδομαδιαίως (α2-b 1,5 μg/Kg ή α2-a 180 μg) και ριμπαβιρίνη per os καθημερινά, 800 mg για 24 εβδομάδες όσον αφορά τους γονότυπους 2 και 3 και 1000-1200 mg για σωματικό βάρος μικρότερο ή μεγαλύτερο των 75 Kgr αντίστοιχα, για χρονικό διάστημα 48 εβδομάδων.

Για ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3 και HCV-RNA μη ανιχνεύσιμο κατά τη

ν τέταρτη εβδομάδα συζητείται και θεραπευτική αγωγή διάρκειας 12 εβδομάδων.

Για ασθενείς με γονότυπο 3, υψηλή ιαιμία ή προχωρημένη ίνωση συνίσταται θεραπεία διαρκείας 48 εβδομάδων.

Τα ως άνω, αλλά με ποσοστά επιτυχίας που ακόμα δεν έχουν καθοριστεί, συνίστανται και για ασθενείς με μέτρια ιστολογικά ηπατίτιδα C και/ή φυσιολογικές τιμές ALT, ίνωση ή αντιρροπούμενη κίρρωση, αιμορροφιλία, οξεία HCV λοίμωξη καθώς και για μη ανταποκριθέντες σε προηγούμενες θεραπευτικές παρεμβάσεις.

Για ενεργούς χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών, αλκοολικούς και ασθενείς με συνλοίμωξη HCV/HIV δεν συνίσταται η χορήγηση αγωγής με πεγκυλωμένη IFN – α και ριμπαβιρίνη παρά μόνο στα πλαίσια πρωτοκόλλων.

Για ασθενείς με καρκίνο δεν συνίσταται η χορήγηση αγωγής.

Για ασθενείς με μεσογειακή αναιμία απαιτείται προσοχή στη χορήγηση ριμπαβιρίνης.

Τέλος για παιδιά με ηπατίτιδα C, εξαιτίας έλλειψης μεγάλων μελετών με πεγκυλιωμένη IFN –α, συνίσταται η χορήγηση IFN α-2b (3 MU/Μ2) και ριμπαβιρίνης (40 mg/ML σε υγρή μορφή).

 

Βιβλιογραφία

  1. Choo, Science, 1989; 244:359
  2. Simmonds, Hepatol, 1994; 19:1321
  3. WHO, WklyEpidemiolRec, 1997; 72:65
  4. Hadziyannis, JHepatol, 1993; 17:572
  5. Davis, LiverTranspl, 2003; 9:331
  6. Alter, Hepatol, 1997; 26:62S
  7. Seef, Seminars in Gastrointestinal Dis, 1995; 6:20
  8. Sherlock, Disease-A-Month, 1994; 40:117
  9. Seef, Gastro, 1977; 72:111
  10. Aach, NEJM, 1991; 325:1325
  11. Seef, Hepatol, 2002; 36:S35
  12. Alberti, JHepatol, 2003;38:S104
  13. AGA Technical Review on the Management of Hepatitis C, Gastro, 2006; 130:231
  14. Zeuzem, AnnInterMed, 2004; 140:346
  15. Dienstag, Hepatol, 2002; 36:S152
  16. Carithers, Hepatol, 1997; 26:S83
  17. Reichard, Lancet, 1998; 351:83
  18. Pockros, AmJGastro, 2004; 99;1298
  19. National Institutes of Health Consensus Conference statement. Hepatol, 2002; 36:S3