ΝΕΑΣ ΓΕΝΕΑΣ ΑΝΤΙΙΣΤΑΜΙΝΙΚΑ ΚΑΙ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ

Στυλιανή Ζαννίκου-Φιλιππάκη

Ειδική αλλεργιολόγος

Τα αντιισταμινικά είναι ευρέως διαδεδομένα φάρμακα, που συνταγογραφούνται για τη θεραπεία αλλεργικών παθήσεων. Όλα τα αντιισταμινικά που έχουν λάβει έγκριση και κυκλοφορούν στη χώρα μας, έχουν αποδειχθεί με εξειδικευμένες  μελέτες που έγιναν, επαρκή και ασφαλή, όμως αρκετά,  ιδιαίτερα  αυτά των τελευταίων  20 χρόνων, δεν έχουν μελετηθεί εκτενώς σε παιδιά.

Η ισταμίνη κατά κύριο λόγο απελευθερώνεται μετά από ανοσολογική ή μη ανοσολογική διέγερση μαστοκυττάρων και βασεοφίλων και παίζει πρωτεύοντα ρόλο-κλειδί στην παθογένεια των αλλεργικών νόσων και ιδιαίτερα στη κνίδωση και αλλεργική ρινίτιδα. Είναι γνωστό ότι εκτελεί τη δράση της κυρίως  μέσω Η-1 υποδοχέων, παρόντων σε πληθώρα οργάνων.

Η κατανόηση του μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ισταμίνης και Η-1 υποδοχέα οδήγησε στην ανακάλυψη πολλών επαρκών και ευτυχώς καλά ανεχομένων από πλευράς του ασθενή αντιισταμινικών.

XHMIKH ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ  Η1-ΑΝΤΙΙΣΤΑΜΙΝΙΚΩΝ

 ΑΛΚΥΛΑΜΙΝΕΣ AIΘΑΝΟΛΑΜΙΝΕΣ EΘΥΛΕΝΔΙΑΜΙΝΕΣ
Brompheniramine Carbinoxamine Αntazoline
Chlorpheniramine Clemastine Pyrilamine
 Deschlorpheniramine   Dimenhydrinate Tripelenamine
Pheniramine    Diphenhydramine  
Dimethindene Doxylamine  
Triprolidine    Phenyltoxamine  
Acrivastine   ΠΙΠΕΡΙΔΙΝΕΣ
      Azatadine  
    Cyproheptadine
    Ketitofen
    Loratadine
ΠΙΠΕΡΑΖΙΝΕΣ ΦΑΙΝΟΘΕΙAΖΙΝΕΣ   Desloratadine
Buclizine Promethazine  Bilastine
 Cyclizine Mequitazine  
Cyproheptadine Trimeprazine  Ebastine  
Meclizine   Terfenadine
Oxatomide   Fexofenadine
Hydroxizine      Levocabastine 
Cetirizine   Mizolastine
Levocetirizine   Rupatadine

 

Ανάλογα με τη δράση τους στο ΚΝΣ, για απλοποίηση διαχωρίζονται σε 1ης γενεάς  (που προκαλούν καταστολή) και 2ης γενεάς  (σχετικά μη κατασταλτικά). Βέβαια πολλά από τα 2ης γενεάς προέρχονται από αυτά της 1ης, άρα σχετίζονται και χημικά μαζί τους.

Γενικά τα αντιισταμινικά της 1ης γενεάς απορροφούνται  και μεταβολίζονται  γρηγορότερα, που σημαίνει ότι πρέπει να χορηγηθούν 3-4 φορές ημερησίως, για να πετύχουν και να συντηρήσουν ένα καλό κλινικό αποτέλεσμα.

Περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έτσι προκαλούν καταστολή.

Τα 2ης γενεάς αντιισταμινικά έχουν βελτιωθεί, παρουσιάζοντας υψηλή συγγένεια με τον H1 υποδοχέα, παρατεταμένη ημίσεια ζωή, και μακράς διάρκειας δράση. Αυτό βοήθησε στο να χορηγούνται 1-2 φορές ημερησίως. Είναι απίθανο  να περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και επομένως σπάνια προκαλούν καταστολή. Έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες δράσεις και δεν έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα τοξικότητα.

Με στόχο να βελτιωθεί το θεραπευτικό τους profil, η σύγχρονη φαρμακοβιομηχανία  προχώρησε στη σύνθεση ενεργών μεταβολιτών τους, που πρόχειρα παρουσιάστηκαν σε κάποιες μελέτες σαν  «3ης γενεάς», χωρίς να έχουν μελετηθεί εκτενώς και επαρκώς, δημιουργώντας έτσι σύγχυση στον ιατρικό κόσμο.

Νέας γενεάς, λοιπόν ορθότερα, αντιισταμινικά θεωρούνται τα εξής: desloratadine, levocetirizine, fexofenadine.

Desloratadine: ενεργός μεταβολίτης της loratadine, βελτίωσε τη φαρμακοκινητική της και ελάττωσε τις πιθανές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις ( από συγχορήγηση φαρμάκων).

Fexofenadine: σε σχέση με την Terfenadine βελτίωσε την ασφάλεια της και τη χημική της συγγένεια με τον υποδοχέα και εξάλειψε την καρδιοτοξικότητα.

Levocetirizine: σε σχέση με τη cetirizine  βελτίωσε τη χημική συγγένεια με τον υποδοχέα και την εκλεκτικότητα της

Πρόσφατα έχουν αναπτυχθεί και άλλα ικανά H1 αντιισταμινκά (πχ.bilastine, rupatadine) αλλά η κλινική εμπειρία στη παιδική ηλικία δεν είναι επαρκής.

 

Αποτελέσματα μελετών

Φαρμακοκινητικές μελέτες (ως προς την απορρόφηση, κατανομή, μεταβο­λισμό και απέκκριση του φαρμάκου) για τη desloratadine έχουν γίνει σε πληθυ­σμό βρεφικής, προσχολικής  και σχολικής ηλικίας και έδειξαν ότι εφάπαξ δόση (προσαρμοσμένη στο συγκεκριμένο ηλικιακό φάσμα) είναι αποδεκτή. Φαρμα­κοδυναμικές μελέτες έγιναν μόνο σε εφήβους και ενήλικες με  εικόνα κνίδωσης.

Η desloratadine έχει πάρει έγκριση στην Ευρώπη για θεραπεία αλλεργικής ρινίτιδας και χρόνιας κνίδωσης σε ενήλικες και εφήβους >12 ετών και παιδιά ηλικίας 2-12 ετών. Μελέτες ως προς την ασφάλεια του φαρμάκου έχουν γίνει σε παιδιά ηλικίας 2-5 ετών και 6-11 ετών για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα, καθημερινής χορήγησης, χωρίς να παρουσιαστούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Μακράς χρονικής (long term) διάρκειας μελέτες δεν έχουν γίνει μέχρι σήμερα.

Είναι διαθέσιμη σε χάπι (tabl 5mg),σε δισκία διασπειρόμενα στο στόμα (2,5mg και 5mg), σιρόπι (syr 0,5 mg/ml). Μπορεί να χορηγηθεί άσχετα με τη λήψη τροφής και δεν αλληλεπιδρά με  λήψη  αλκοόλ.

Η συνιστάμενη δόση είναι 5mg ημερησίως σε ενήλικες και παιδιά >12ετών,  2,5 mg ημερησίως σε παιδιά 6-11 ετών και 1,25mg ημερησίως σε ηλικία 2-5 ετών.

Mε τη fexofenadine φαρμακοκινητικές μελέτες έχουν γίνει σε παιδιά σχολικής ηλικίας και εφήβους. Φαρμακοδυναμικές μελέτες έδειξαν καλά αποτελέσματα σε κνίδωση (χορηγούμενη 2 φορές ημερησίως). Δεν έχουν γίνει μελέτες σε ότι αφορά την αλλεργική ρινίτιδα στα παιδιά παρότι υπάρχουν καλά αποτελέσματα σε ενήλικες. Στην Ευρώπη  έχει εγκριθεί για θεραπεία κνίδωσης και αλλεργικής ρινίτιδας, διατίθεται σε δύο μορφές, σε χάπι (tabl) και διάλυμα (sol 6mg/ml).

Η συνιστάμενη δόση είναι 120mg εφάπαξ για ενήλικες και εφήβους ≥12ετών και 30mg  δύο φορές ημερησίως για παιδιά 6-11 ετών. Πρέπει να χορηγείται με νερό πριν από τα γεύματα.

Έχουν γίνει πολλές μελέτες με διάφορες δόσεις του φαρμάκου για διαφο­ρετικά χρονικά διαστήματα μόνο του ή σε συγχορήγηση με άλλα φάρμακα για πιθανή καρδιοτοξικότητα αλλά όλες έχουν καταλήξει ότι είναι ασφαλές και καλά ανεχόμενο φάρμακο. Όμως και για αυτό δεν έχουμε μακράς διάρκειας μελέτες μέχρι σήμερα, ως προς την ασφάλεια του. Δεν κυκλοφορεί στη χώρα μας.

H Levocetirizine (LCT) έχει εκτιμηθεί με φαρμακοκινητικές μελέτες σε σχολική ηλικία και σε πολύ μικρότερες ηλικίες. Σε πολύ μικρής ηλικίας παιδιά υπάρχουν διαφορές φαρμακοκινητικής επομένως πρέπει να λάβουμε υπόψη μας διαφοροποίηση της δόσης, ανάλογα με το σωματικό βάρος ή χορήγηση 2 φορές ημερησίως και όχι εφάπαξ.

Φαρμακοδυναμικές μελέτες έχουν γίνει στο παιδιατρικό πληθυσμό σε ότι αφορά το μοντέλο της κνίδωσης με καλά αποτελέσματα ενώ δεν έχουν γίνει τέτοιες μελέτες σε παιδιά με αλλεργική ρινίτιδα, σε αντίθεση με τους ενήλικες, στους οποίους χορήγηση LCT σημείωσε σημαντική βελτίωση των  συμπτωμάτων τους.

Η ETAC-μελέτη (τυχαιοποιημένη διπλή - τυφλή, placebo-control) που χρησι­μοποίησε τη cetirizine για 18 μήνες σε βρέφη ηλικίας 12-24 μηνών, με δόση 0,25mg/kg  2φορές ημερησίως (συνολικός αριθμός βρεφών μελέτης 817), μαζί με την EPAAC (Early Prevention of Asthma in the Atopic Child) μελέτη στην οποία χορηγήθηκε levocetirizine 0,125 mg/kg 2 φορές ημερησίως για 18 μήνες σε βρέφη ηλικίας 12-24μηνών (συνολικός αριθμός παιδιών 510), είναι οι μεγαλύτερες προοπτικές, καλά τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές, placebo-control μελέτες, που έχουν γίνει για οποιοδήποτε Η1αντιισταμινικό, σε οποιαδήποτε ηλικιακή ομάδα, ως προς την ασφάλεια του μέχρι σήμερα.

H LCT έχει πάρει έγκριση στην Ευρώπη για τη συμπτωματική αγωγή αλλεργικής ρινίτιδας και κνίδωσης σε παιδιά ≥2ετών σε σταγόνες (oral drop formulation), σε διάλυμα (solution formulation 0,5mg/ml) και σε παιδιά ≥6ετών και ενήλικες σε χάπι (tablet).

Η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg  εφάπαξ σε ασθενείς ≥6 χρονών και 1,25mg  δύο φορές ημερησίως σε παιδιά 2-6 ετών.

Συμπέρασμα

Αν και τα Η-1 αντιισταμινικά είναι χρήσιμα για τη θεραπεία των αλλεργικών παθήσεων δεν ανταποκρίνονται όλοι οι ασθενείς σε αυτά με τον ίδιο τρόπο κι αυτό οδήγησε στη σύνθεση πολλών διαφορετικών σκευασμάτων με στόχο τη βελτίωση φαρμακοδυναμικών, φαρμακοκινητικών, αντιαλλεργικών και αντιφλεγμονωδών χαρακτηριστικών τους.

Όμως η εμπειρία για παρατεταμένη χορήγηση τους και ιδιαίτερα σε μικρής ηλικίας παιδιά είναι περιορισμένη και αφορά μόνο τη cetirizine και τη νεότερη  levocetirizine.

Η επιλογή λοιπόν ενός φαρμάκου για παιδί με αλλεργική πάθηση πρέπει πρωτίστως να στηρίζεται στην ασφάλεια και κλινική εμπειρία που έχει εδραιωθεί μέσα από καλά σχεδιασμένες μελέτες ιδιαίτερα όταν πρόκειται για την μακροχρόνια χορήγηση του.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 

1. F.M. de Benedictis, D de Benedictis, Canonica GW. New oral H1 antihistamines in children: facts and unmet needs. Allergy 2008;63:1395-1404.

2. Bush A. Evidence-based medicines for children: important implications for new therapies at all ages. Eur Respr J 2006;28:1069-1072.

3. Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med 2004;251:2203-2217.

4. Simons FE. H1-antihistamines:more relevant than ever in the treatment of allergic disorders.

J Allergy Clin Immunol 2003;112:S42-S52.

5. Gupta S, Kantesaria B, Banfild C, Wang Z. Desloratadine dose selection in children aged 6 months to 2 years: comparison of population pharmacokinetics between children and adults. Br J Clin Pharmacol 2007;64:174-184.

6. Simons FE, Simons KJ. Levocetirizine: pharmacokinetics and pharmacodynamics in children age 6 to 11 years. J Allergy Clin Immunol 2005;116:355-361.

7. Milgrom H, Kittner B, Lanier R, Hanpel F. Safety and tolerability of fexofenadine for the treatment af allergic rhinitis in children 2 to 5 years old. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99:358-363.

8. Potter PC, for the Paediatric Levocetirizine Study Group. Efficacy and safety of levocetirizine on symptoms and health-related quality of life of children with perennial allergic rhinitis: a double blind placebo-control randomized clinical trial. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95:175-180.

9. Simons FE, for the Early Prevention of Asthma in Atopic Children (EPAAC) Study group. Safety of levocetirizine treatment in young atopic children: an 18-month study. Pediatr.Allergy Immunol 2007;18:535-542.

10. Warner JO. A double-blind, randomized, placebo-control trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis:18months treatment and 18 months post treatment follow up. J Allergy Clin Immunol 2001;108:929-937.

11. Adis International Limited. Second generation antihistamines have similar efficacy in allergic rhinitis, but their tolerability and metabolism differ. Drug Ther Perspect 2007;23:17-19.

12. Simons FE. H1 antihistamine treatment in young atopic children: effect on urticaria. Ann Allergy 2007;99:261-266.

13. Diepgen TL. Long term treatment with cetirizine of infants with atopic dermatitis: a multicountry, double-blind, placebo-control, randomized trial (the ETAC trial) over 18 months. Pediatr Allergy Immunol  2002;13:278-286.

14. Hair PI, Scott LJ. Levocetirizine. A review of its use in the management of allergic rhinitis and skin allergies. Drugs 2006;66:973-996.