ΚΑΡΚΙΝΟΕΙΔΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ

Α. Ρουμελιώτης, Κ. Μπάρκας, Γ. Αμύγδαλος

Χειρουργική Κλινική, «Σκυλίτσειο» Γ.Ν.Χίου

 

Οι καρκινοειδείς όγκοι ανήκουν στην κατηγορία των νευροενδοκρινών όγκων. Υπολογίζεται ότι η επίπτωσή τους κυμαίνεται ανάμεσα σε 1.2 και 2.6 ανά 100.000 πληθυσμό ανά έτος, με μία μικρή υπεροχή του γυναικείου φύλου.

Με βάση την κλασική ταξινόμηση, οι καρκινοειδείς όγκοι διαιρούνται στις εξής κατηγορίες: προσθίου εντέρου (όγκοι από αναπνευστικό σύστημα, θύμο, στόμαχο, 12/δάκτυλο και πάγκρεας), μέσου εντέρου (όγκοι από λεπτό έντερο, σκωληκοειδή απόφυση και δεξιό κόλο) και οπισθίου εντέρου (όγκοι από εγκάρσιο, κατιόν, σιγμοειδές κόλο και ορθό). Οι καρκινοειδείς όγκοι του μέσου εντέρου προέρχονται από τα εντεροχρωμαφινικά κύτταρα, ενώ του προσθίου και οπισθίου εντέρου είτε από πολυδύναμα βλαστικά είτε από διαφοροποιημένα νευροενδοκρινή κύτταρα. Μια πρόσφατη προσπάθεια κατηγοριοποίησης, προτείνει τη διατήρηση του όρου «καρκινοειδείς όγκοι» για τους κλασικούς καρκινοειδείς όγκους του μέσου εντέρου, οι οποίοι εκκρίνουν σεροτονίνη και τον χαρακτηρισμό των υπολοίπων ως νευροενδοκρινών όγκων συγκεκριμένης προέλευσης (π.χ. πνεύμονα, θύμου, ορθού).

Με βάση το μέγεθος, την τοποθεσία, τη λειτουργικότητα και τη διήθηση αγγείων, η αναθεωρημένη παθολογοανατομική κατηγοριοποίηση διαχωρίζει τους καρκινοειδείς όγκους σε: καλοήθεις, οριακά κακοήθεις, χαμηλής κακοήθειας και υψηλής κακοήθειας. Η χρησιμοποίηση του TPI (tumor proliferating index) μπορεί να αναγνωρίσει ως ένα βαθμό τη μεταστατική δυνατότητα ενός όγκου, γεγονός ιδιαίτερα χρήσιμο σε όγκους χαμηλής κακοήθειας.

Πρόσφατα χειρουργήθηκαν στο νοσοκομείο μας δύο ασθενείς με καρκινοειδείς όγκους. Ο πρώτος ήταν ένας 68/χρονος με έναν όγκο στο ορθό, διαμέτρου 1.8 cm, ο οποίος εντοπιζόταν 4 cm από τον πρωκτικό δακτύλιο. Ο ασθενής υποβλήθηκε σε ευρεία τοπική εκτομή και η βιοψία αποκάλυψε καρκινοειδές. Δύο χρόνια μετά ο ασθενής είναι ελεύθερος νόσου. Ο δεύτερος ήταν ένας 20/χρονος, ο οποίος χειρουργήθηκε για οξεία σκωληκοειδίτιδα και η παθολογοανατομική εξέταση ανέδειξε καρκινοειδές σκωληκοειδούς με διήθηση του μεσεντεριδίου. Σε δεύτερο χρόνο, ο ασθενής υποβλήθηκε σε δεξιά ημικολεκτομή και 6 μήνες μετά είναι ελεύθερος νόσου.

Με αφορμή τα περιστατικά αυτά πραγματοποιήσαμε μία ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας σε ότι αφορά τη χειρουργική αντιμετώπιση και τη μετεγχειρητική παρακολούθηση των καρκινοειδών όγκων του παχέος εντέρου.

Eντόπιση στη σκωληκοειδή απόφυση

20% του συνόλου των καρκινοειδών όγκων εντοπίζονται στην σκωληκοειδή απόφυση, καθιστώντας τους συχνότερους όγκους της σκωληκοειδούς (32-57%). Υπολογίζεται ότι 1/300 σκωληκοειδείς έχει έναν καρκινοειδή όγκο, ενώ το 95% αυτών είναι <2cm και το 75% εντοπίζονται στο άπω τριτημόριο της απόφυσης.

Οι όγκοι είναι συνήθως ασυμπτωματικοί και ανευρίσκονται τυχαία κατά τη διάρκεια επέμβασης στην πύελο για κάποια καλοήθη νόσο, χολοκυστεκτομής ή τέλος σκωληκοειδεκτομής σε οξεία σκωληκοειδίτιδα. Πρέπει ωστόσο να τονιστεί ότι συνήθως δεν ευθύνεται ο ίδιος ο όγκος για την απόφραξη του αυλού, που οδηγεί στη φλεγμονώδη διεργασία, αφού στην πλειονότητα των περιπτώσεων εντοπίζεται στην κορυφή της σκωληκοειδούς.

Ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης ενός καρκινοειδούς της σκωληκοειδούς είναι το μέγεθος, γεγονός που αντικατοπτρίζεται στην πιθανότητα μετάστασης, η οποία είναι 0%, 1% και 30% για όγκους <1cm, 1-2cm, και >2cm αντίστοιχα. Παράγοντες που συσχετίζονται με αυξημένη μεταστατική πιθανότητα είναι η διήθηση του μεσεντεριδίου ή αγγειακών στελεχών και ο TPI. Ο δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού Κι67 συμπεριλαμβάνεται από ορισμένους συγγραφείς στους παραπάνω παράγοντες.

Μια σπάνια υποκατηγορία καρκινοειδών της σκωληκοειδούς είναι οι λεγόμενοι “Goblet cell tumors”. Οι όγκοι αυτοί προέρχονται από πολυδύναμα κύτταρα, τα οποία έχουν την ικανότητα να διαφοροποιούνται είτε προς βλεννώδη είτε προς νευροενδοκρινή. Παρουσιάζουν υψηλό μιτωτικό δείκτη, ενώ η επέκταση στο μεσεντερίδιο και η διήθηση του περινευρίου είναι αρκετά συχνότερες. Εμφανίζονται σε μεγαλύτερη ηλικία και συνοδεύονται από χειρότερη πρόγνωση.

Η θεραπευτική αντιμετώπιση των όγκων <1cm είναι η απλή σκωληκοειδεκτομή, εκτός εάν η βιοψία δείξει υψηλής κακοήθειας όγκο. Όγκοι >2cm αντιμετωπίζονται με δεξιά ημικολεκτομή. Οι διαφορές στη διεθνή βιβλιογραφία εντοπίζονται στην αντιμετώπιση των όγκων 1-2 cm. Οι Goede et.al. πρότειναν ως απόλυτες ενδείξεις για δεξιά ημικολεκτομή τις εξής:

1. όγκοι >2cm,

2. επέκταση στο μεσεντερίδιο

3. όγκοι στη βάση της σκωληκοειδούς με εκτομή σε μη υγιή όρια ή με συμμετοχή του τυφλού

4. υψηλής κακοήθειας όγκοι, συμπεριλαμβανομένων όσων παρουσιάζουν υψηλό TPI, όπως μετράται με τον μιτωτικό δείκτη (>2 κύτταρα/mm²) και τα επίπεδα του Κι67

5. Goblet cell tumors.

Ως σχετικές ενδείξεις προτείνουν:

Ι. διήθηση αγγείων, ως μόνο εύρημα

ΙΙ. όγκοι στη βάση της σκωληκοειδούς, διαμέτρου 1-2cm, με εκτομή σε υγιή όρια

ΙΙΙ. βλεννοπαραγωγοί όγκοι.

Η απόφαση για διενέργεια μιας ημικολεκτομής είναι ιδιαίτερα δύσκολη όταν προορίζεται για νέους ασθενείς. Υπάρχουν ορισμένοι που προτείνουν επιθετικότερη προσέγγιση σε νεαρές ηλικίες (Stinner et.al.) και άλλοι που υποστηρίζουν μια πιο συντηρητική αντιμετώπιση, πιστεύοντας ότι η απόφαση για μια κολεκτομή δεν πρέπει να στηρίζεται αποκλειστικά και μόνο στο μέγεθος του όγκου, αλλά δικαιολογείται μόνο όταν η εκτομή δεν είναι σε υγιή όρια ή όταν υπάρχει λεμφαδενική διασπορά (Azzadi et.al.)

Σχετικά πρόσφατα, επεμβάσεις όπως η εκτομή του τυφλού με ή χωρίς εκτομή του τελικού ειλεού κερδίζουν έδαφος στην αντιμετώπιση των καρκινοειδών όγκων της σκωληκοειδούς, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για παιδιά. Στηριζόμενοι στο γεγονός ότι τα καρκινοειδή της σκωληκοειδούς δεν παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο μετάστασης, ορισμένοι χειρουργοί αρκούνται σε μια εκτομή του τυφλού. Επέμβαση, η οποία διατηρεί την ειλεοτυφλική βαλβίδα και είναι σαφώς λιγότερο επιθετική. Όταν ο όγκος δεν δίνει αυτή τη δυνατότητα, τότε μια εκτομή του τυφλού μαζί με το τελικό τμήμα του ειλεού παραμένει μια επιλογή με μικρότερη νοσηρότητα από μια κολεκτομή. Από την άλλη πλευρά η δεξιά ημικολεκτομή είναι μια ογκολογική επέμβαση, η οποία παρέχει τη δυνατότητα αφαίρεσης της αποχετευτικής λεμφαδενικής οδού.

 

Eντόπιση στο κόλο

Οι καρκινοειδείς όγκοι του κόλου αποτελούν το 5% όλων των καρκινοειδών και τα 2/3 αυτών εντοπίζονται στο δεξιό κόλο. Συνήθως διαγιγνώσκονται αργά, κατά την 6η και 7η δεκαετία της ζωής. Οι ασθενείς παραπονούνται για διάχυτο κοιλιακό άλγος και απώλεια βάρους.

Οι όγκοι έχουν την τάση να μεθίστανται στους παρακείμενους λεμφαδένες και στο ήπαρ και το μέγεθός τους συσχετίζεται με την επιθετικότητά τους. Όγκοι <2cm συνοδεύονται από 22% κίνδυνο για τοπική λεμφαδενική διασπορά, ποσοστό που ανέρχεται σε 79% για όγκους >2cm.

Η θεραπεία συνίσταται σε κλασική ογκολογική εκτομή (όπως σε αδενοκαρκίνωμα), η οποία είναι γενικά αποδεκτή σε όγκους >2cm. Η ίδια θεραπευτική προσέγγιση προτείνεται από τους περισσότερους και για μικρότερους όγκους. Η ολική 5/ετής επιβίωση είναι περίπου 37% και είναι σημαντικά καλύτερη από την αντίστοιχη του αδενοκαρκινώματος.

 

Eντόπιση στο ορθό:

Περίπου 10% των καρκινοειδών όγκων εντοπίζονται στο ορθό. Κλινική συμπτωματολογία μπορεί να εμφανιστεί στο 50% των όγκων, με συνηθέστερα συμπτώματα την αιμορραγία, τη δυσκοιλιότητα και την πρωκταλγία. Το γεγονός αυτό ευνοεί την έγκαιρη διάγνωση αυξάνοντας σημαντικά το ποσοστό της 5/ετούς επιβίωσης (Πιν.Ι).  

ΠίνακαςΙ:% Ποσοστό 5ετούς επιβίωσης καρκινοειδών όγκων

  Εντοπισμένος Τοπική διασπορά Απομακρυσμένη μετάσταση
Λεπτό έντερο 65 66 36
Σκωληκοειδής απόφυση 94 85 34
Κόλο 71 44 21
Ορθό 81 47 18

Το μέγεθος του όγκου συσχετίζεται και πάλι με τη μεταστατική δυνατότητα. Πιο συγκεκριμένα: όγκοι <1cm μεθίστανται στο 5-7%, ενώ όγκοι >2cm σε ποσοστό 90%.

Όγκοι <2cm πρέπει να αφαιρούνται με ευρεία τοπική εκτομή, ώστε να είναι δυνατή η παθολογοανατομική εξέταση του όγκου. Σε όγκους <1cm ορισμένοι προτείνουν την ενδοσκοπική αφαίρεση, στηριζόμενοι στο πολύ μικρό ποσοστό διήθησης που παρατηρείται σε τέτοιου μεγέθους όγκους, χωρίς ωστόσο η πρακτική αυτή να είναι γενικά αποδεκτή. Ογκολογική εκτομή του ορθού (δηλ. κοιλϊοπερινεϊκή εκτομή ή χαμηλή πρόσθια εκτομή) απαιτείται σε περιπτώσεις που:

- ο όγκος είναι >2cm σε διάμετρο ή

- υπάρχει διήθηση του μυικού χιτώνα ή

- διαπιστωθεί λεμφαδενική συμμετοχή.

Η ως άνω χειρουργική προσέγγιση έχει αμφισβητηθεί από έρευνες οι οποίες δεν κατέδειξαν σημαντική διαφορά στην επιβίωση σε σύγκριση με την τοπική εκτομή. Λαμβάνοντας υπόψη και τη μεγάλη νοσηρότητα των επεμβάσεων αυτών, είναι φανερό ότι η θεραπεία θα πρέπει να εξατομικεύεται. Στην περίπτωση όμως ύπαρξης απομακρυσμένων μεταστάσεων είναι κοινά αποδεκτό ότι οι επεμβάσεις αυτές αντενδείκνυνται και οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με τοπικά παρηγορικά μέτρα.

Καρκινοειδική κρίση:  Είναι γνωστή η ικανότητα των καρκινοειδών όγκων να εκκρίνουν ορμόνες, όπως: 5-HIAA, κινίνες, προσταγλανδίνες, Ρ-πεπτίδιο, γαστρίνη, κορτικοτροφίνη κ.ά. Οι χειρισμοί του όγκου, η αναισθησία, η χημειοθεραπεία ο εμβολισμός της ηπατικής αρτηρίας μπορούν να αυξήσουν την έκκριση των ορμονών αυτών στη συστηματική κυκλοφορία, προκαλώντας τη λεγόμενη «καρκινοειδική κρίση».

Η κλινική συμπτωματολογία της κρίσης περιλαμβάνει: διαταραχές της αρτηριακής πίεσης (συνήθως υπόταση, αλλά σπάνια και υπέρταση), ταχυκαρδία, αρρυθμίες, ξαφνική ερυθρότητα του δέρματος με εφίδρωση, βρογχόσπασμο, και συμπτώματα από το ΚΝΣ (σύγχυση, stupor). Κρίνεται συνεπώς αναγκαία η ορθή και έγκαιρη προεγχειρητική προετοιμασία του ασθενούς, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος για περιεγχειρητικές επιπλοκές.

Προτείνεται ενδοφλέβια έγχυση οκτρεοτίδης σε δοσολογία 50 μg/hr από 12 ώρες πριν, έως και 48 ώρες μετά την επέμβαση, σε συνδυασμό με IV έγχυση ενός αντιισταμινικού παράγοντα 12 ώρες πριν την επέμβαση και per os χορήγησή του για 2 ημέρες μετά. Σε περίπτωση κρίσης, η θεραπεία περιλαμβάνει: bolus ενδοφλέβια έγχυση 50-100 μg οκτρεοτίδης και στη συνέχεια χορήγηση 50 μg/hr για μία έως δύο ημέρες, ενυδάτωση, υδροκορτιζόνη και αντιισταμινικό παράγοντα (McStay et.al.). Τα αδρενεργικά φάρμακα πρέπει να αποφεύγονται, διότι η κατεχολαμίνες ενισχύουν την έκκριση των ορμονών που παράγει ο όγκος και συνεπώς μπορεί να επιδεινώσουν την κλινική εικόνα.

 

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ:

Όλοι οι ασθενείς με καρκινοειδείς όγκους του παχέος εντέρου θα χρειαστούν μετεγχειρητικό έλεγχο, ο οποίος θα περιλαμβάνει βιοχημικές και απεικονιστικές εξετάσεις, με σκοπό την πλήρη σταδιοποίηση της νόσου και την έγκαιρη αναγνώριση μιας υποτροπής. Από τον παραπάνω κανόνα εξαιρούνται οι ασθενείς, στους οποίους βρέθηκε όγκος στη σκωληκοειδή, διαμέτρου <1cm και ο οποίος δεν είναι υψηλής κακοήθειας, αφού θεωρούνται ιαθέντες.

 

ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ:

Το 5-υδροξυινδολεοξικό οξύ (5-HIAA) είναι ένα προϊόν διάσπασης της σεροτονίνης και ειδικός καρκινικός δείκτης για τους καρκινοειδείς όγκους, μόνο όμως του μέσου εντέρου. Μετράται σε ούρα 24/ώρου και οι φυσιολογικές τιμές κυμαίνονται από 2 έως 8 mg/ημέρα. Προσοχή πρέπει να δίνεται στο γεγονός ότι ορισμένες τροφές (π.χ. μπανάνες, αβοκάντο κ.ά.) και μερικά φάρμακα (π.χ. ασπιρίνη, λεβοντόπα, φαινοθειαζίνες κ.ά.) είναι δυνατό να αλλοιώσουν τις μετρήσεις. Γενικά, σε μεταστατική νόσο ή σε υποτροπή παρατηρείται μέτρια αύξηση των επιπέδων του 5-ΗΙΑΑ (30 mg/ημέρα), ενώ σε καρκινοειδές σύνδρομο η αύξηση είναι της τάξεως των 100mg/ημέρα και άνω.

Η χρωμογρανίνη-Α (CgA) μετράται στον ορό ή το πλάσμα και οι φυσιολογικές τιμές της κυμαίνονται από 1.5 έως 28.5 U/ml. Αυξάνεται στην πλειονότητα (80-100%) των νευροενδοκρινών όγκων, γεγονός που την καθιστά μη ειδική. Ωστόσο, σε έναν ήδη διαγνωσμένο καρκινοειδή όγκο, τα επίπεδά της αφενός αντανακλούν το καρκινικό φορτίο, αφετέρου συσχετίζονται με κακή πρόγνωση όταν ανευρίσκονται πολύ αυξημένα. Συνεχώς αυξανόμενες τιμές CgA είναι ενδεικτικές υποτροπής ακόμη και εάν κάτι τέτοιο δεν τεκμηριώνεται απεικονιστικά. Η μέτρηση των επιπέδων της CgA παρέχει υψηλότερη ειδικότητα και ευαισθησία σε ότι αφορά την διάγνωση μεταστατικής νόσου ή υποτροπής σε σύγκριση με τη μέτρηση 5-ΗΙΑΑ. Χρησιμοποιώντας ως όριο τις 30 U/ml μπορούμε να διαχωρίσουμε τους ελεύθερους νόσου ασθενείς από αυτούς με μεταστάσεις ή υποτροπή, με ευαισθησία 92% και ειδικότητα 96% (Pirker et.al.).

 

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ:

Η αξονική τομογραφία κοιλίας με έγχυση σκιαγραφικού μπορεί να αναγνωρίσει ηπατικές μεταστάσεις και λεμφαδενική συμμετοχή σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών, ενώ η μαγνητική τομογραφία μπορεί να βοηθήσει στην αξιολόγηση των ηπατικών βλαβών. Ωστόσο η καλύτερη, μέχρι στιγμής, απεικονιστική μέθοδος για τη διάγνωση των μεταστάσεων καρκινοειδών όγκων είναι το σπινθηρογράφημα σωματοστατίνης (Somatostatin Receptor Scintigraphy) με ραδιοσημασμένη οκτρεοτίδη με In-111, το οποίο στηρίζεται στην παρουσία μεγάλου αριθμού υποδοχέων σωματοστατίνης στα καρκινοειδή. Η SRS παρέχει ευαισθησία της τάξεως του 90%, η οποία αυξάνεται με ταυτόχρονη χρήση SPECT, ενώ έχει αποδειχθεί καλύτερη και στην ανάδειξη οστικών μεταστάσεων σε σχέση με το κλασικό σπινθηρογράφημα με Τεχνήτιο. Τέλος, στο μικρό ποσοστό των περιστατικών που δεν τίθεται βέβαιη διάγνωση, η βιοψία θα είναι αυτή που θα δώσει την οριστική λύση.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Παρά το γεγονός ότι στις περισσότερες περιπτώσεις καρκινοειδών όγκων του παχέος εντέρου η χειρουργική θεραπεία είναι ξεκάθαρη, υπάρχουν ορισμένα περιστατικά στα οποία η απόφαση για μια πιο επιθετική προσέγγιση είναι ιδιαίτερα δύσκολη. Στους ασθενείς αυτούς η θεραπεία θα πρέπει να είναι εξατομικευμένη.

 

BIBΛIOΓPAΦIA

1. Assadi M, Kubiak R, Kaiser G., Appendiceal carcinoid tumors in children: does size matter?, Med Pediatr Oncol 2002;38:65-66

2.Boushey RP, Dackiw AP, Carcinoid tumors, Curr Treat Options Oncol. 2002 Aug;3(4):319-26.

3. Schnirer II, Yao JC, Ajani JA, Carcinoid―a comprehensive review, Acta Oncol. 2003;42(7):672-92

4. Ganim R., Norton J., Recent advances in carcinoid pathogenesis, diagnosis and treatment, Surg Oncol. 2000 Dec;9(4):173-9.

5. Goede AC, Caplin ME, Winslet MC, Carcinoid tumour of the appendix, Br J Surg. 2003 Nov;90(11):1317-22.

6. Lebtahi R., Cadiot G., Delahaye N., Genin R., Daou D., Peker M.C., Chosidow D., Faraggi M., Mignon M., Le Guludec D, Detection of bone metastases in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors: bone scintigraphy compared with somatostatin receptor scintigraphy. J Nuc Med1999;40:1602-1608

7. McStay MK, Caplin ME, Carcinoid tumour, Minerva Med. 2002 Oct;93(5):389-401.

8. Oberg K., Carcinoid tumors: Current concepts in diagnosis and treatment, The Oncologist 1998;3:339-345

9. Oberg K., Carcinoid tumors: molecular genetics, tumor biology, and update of diagnosis and treatment, Curr Opin Oncol. 2002 Jan;14(1):38-45.

10. Onaitis M, White R, Tyler D., Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract. A review and the Duke University institutional overview, Minerva Chir. 2003 Feb;58(1):1-8

11. Pelizzo G, La Riccia A, Bouvier R, Chappuis JP, Franchella A., Carcinoid tumors of the appendix in children, Pediatr Surg Int. 2001 Jul;17(5-6):399-402.

12. Pirker R.A., Pont J., Pohnl R., Schutz W., Griesmacher A., Muller M.M., Usefulness of chromogranin A as a marker for detection of relapses of carcinoid tumors. Cl Chem and Lab Med 1998,837-840.

13. Stinner B, Kisker O., Zielke A., Rothmund M., Surgical management for carcinoid tumors of small bowel, appendix, colon and rectum

14. Van Eaden S., Quaedvlieg PF, Taal BG, Offerhaus GJ., Lamers CB., Van Velthuysen ML., Classification of low-grade neuroendocrine tumors of midgut and unknown origin. Hum Pathol 2002;33:1126-1132

15. Carcinoid tumors, The carcinoid syndrome, Diagnosis of the carcinoid syndrome, Treatment of carcinoid tumors and the carcinoid syndrome UpToDate (www.uptodate.com)