ΑΝΑΙΜΙΑ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΟΣΟΥ

Xρήστος Ποζιόπουλος

Aιματολόγος

 

Η αναιμία της χρόνιας νόσου (ΑΧΝ) ορίζεται ως η αναιμία που παρατηρείται σε χρόνιες λοιμώξεις και σε φλεγμονώδη ή νεοπλασματικά νοσήματα, η οποία δεν οφείλεται σε αιμορραγία, αιμόλυση ή διήθηση του μυελού των οστών από νεοπλασματικά κύτταρα και η οποία τυπικά είναι ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική και υποπλαστική. Διάφορες παρατηρήσεις δείχνουν ότι η ΑΧΝ μπορεί να παρατηρηθεί και σε διάφορες άλλες καταστάσεις όπως βαρύ τραύμα, καρδιακή νόσο και σακχαρώδη διαβήτη [1,2].

Συχνότητα: Μεταξύ των αναιμιών η ΑΧΝ αποτελεί τη δεύτερη από άποψη συχνότητας, μετά τη σιδηροπενική αναιμία. Το φάσμα των νοσημάτων, που χαρακτηρίζονται από ΑΧΝ, έχει αλλάξει σημαντικά στη διαδρομή των χρόνων. Τα νοσήματα που συνοδεύονται από ΑΧΝ είναι: Χρόνιες λοιμώξεις (εμπύημα, πνευμονικό απόστημα, ενδοκαρδίτις, ενδοκοιλιακά αποστήματα, χρόνια οστεομυελίτις, σηπτική αρθρίτις), Χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα (ρευματοειδής αρθρίτις, Σ.Ε.Λ., οζώδης πολυαρτηρίτις, ρευματική πολυμυαλγία, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου), Κακοήθη νοσήματα (ν. Hodgkin, NHL, πολλαπλούν μυέλωμα, Χ.Λ.Λ., μεταστατικός καρκίνος), AIDS, Σακχαρώδης διαβήτης.

Παθογένεση: Η ΑΧΝ φαίνεται ότι οφείλεται σε μειωμένη παραγωγή ερυθροκυττάρων από τον μυελό των οστών. Υπάρχει επίσης μικρή μείωση της επιβίωσης των ερυθροκυττάρων. Τρείς παράγοντες φαίνεται ότι συμβάλλουν στην μειωμένη παραγωγή [3]: α) εγκλωβισμός του σιδήρου στα μακροφάγα, με αποτέλεσμα να μην είναι σχετικά εύκολα διαθέσιμος για τη σύνθεση νέας αιμοσφαιρίνης [4]. β) μη δυνατότητα του μορφολογικά φυσιολογικού μυελού να αυξήσει την ερυθροποίηση σε απάντηση της αναιμίας, πιθανώς λόγω αυξημένης απόπτωσης των προδρόμων μορφών των ερυθροκυττάρων [2,3,5,6]. γ) σχετική μείωση της παραγωγής ερυθροποιητίνης (EPO) [3].

Γιατί συμβαίνουν αυτές οι διαταραχές δεν είναι απολύτως κατανοητό. Έχει προταθεί ότι η υποκείμενη νόσος προκαλεί την απελευθέρωση IL-1 και TNF και στη συνέχεια οι κυτταροκίνες αυτές προκαλούν την έκκριση άλλων κυτταροκινών όπως IFN- β και IFN- γ οι οποίες, όταν χορηγήθηκαν σε πειραματόζωα προκάλεσαν αναιμία με τα χαρακτηριστικά της ΑΧΝ [3,7,8]. Σε επιβεβαίωση αυτής της υπόθεσης είναι η παρατήρηση ότι σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με αντι-TNF-a αντίσωμα μειώθηκε το ποσοστό της απόπτωσης των προδρόμων μορφών των ερυθροκυττάρων [6], σε συνδυασμό με βελτίωση της υπάρχουσας αναιμίας [9].

Μία πρωτείνη οξείας φάσεως, που φαίνεται να εμπλέκεται απ’ ευθείας στο μεταβολισμό του σιδήρου, είναι η hepcidin [10]. Σε σχετικά λίγες μελέτες που έγιναν σε ασθενείς μέχρι σήμερα, βρέθηκε ότι σε χρόνιες λοιμώξεις και κακοήθειες η παραγωγή και νεφρική απέκκριση της hepcidin είναι αυξημένη [10].

Η αναιμία που εμφανίζεται οξέως σε βαρειές καταστάσεις όπως, μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις, μεγάλα τραύματα, σηψαιμία και ονομάζεται “αναιμία βαρέως πάσχοντος”, εμφανίζει πολλά χαρακτηριστικά της ΑΧΝ, πιθανώς λόγω ιστικής καταστροφής και απελευθέρωσης κυτταροκινών φλεγμονής, μπορεί να θεωρηθεί σαν οξεία μορφή ΑΧΝ με την ίδια παθογένεια [11,12]

Εργαστηριακά ευρήματα: Η αναιμία της χρόνιας νόσου ποικίλει σε βαρύτητα. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν μέτρια αναιμία, με επίπεδα αιμοσφαιρίνης από 10 έως 11 g/dL. Η αναιμία είναι ορθόχρωμη και ορθοκυτταρική. Στο 20% των περιπτώσεων μπορεί να εμφανισθεί βαρειά αναιμία με επίπεδα αιμοσφαιρίνης < 8 g/dL. Ο απόλυτος αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων είναι συνήθως χαμηλός (< 25000/μL), πράγμα που αντανακλά τη μειωμένη παραγωγή ερυθροκυττάρων. Η αναιμία μπορεί να συνοδεύεται από αύξηση των πρωτεινών οξείας φάσεως όπως, ινωδογόνου, ΤΚΕ, CRP. Τα επίπεδα σιδήρου και η σιδηροδεσμευτική ικανότητα(TIBC) του ορού είναι αμφότερα χαμηλά, ενώ ο κορεσμός της τρανσφερρίνης είναι συνήθως κοντά στα φυσιολογικά επίπεδα, πράγμα που βοηθάει στην διαφορική διάγνωση από τη σιδηροπενία. Εντούτοις στο 20% των ασθενών με ΑΧΝ ο κορεσμός της τρανσφερρίνης είναι πολύ χαμηλός(μέχρι 10%), στα επίπεδα της σιδηροπενίας, ακόμη και αν μόνο το 25% αυτών των ασθενών είναι πραγματικά σιδηροπενικοί [2]. Στους υπόλοιπους ασθενείς, η αδυναμία χρησιμοποίησης του σιδήρου φαίνεται πως είναι υπεύθυνη για το χαμηλό κορεσμό της τρανσφερρίνης.

Τα επίπεδα της φερριτίνης στον ορό είναι συνήθως φυσιολογικά ή αυξημένα στην ΑΧΝ, αλλά μπορεί να είναι μη ασφαλής εκτίμηση των αποθεμάτων σιδήρου σε χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα, γιατί η φερριτίνη αποτελεί πρωτείνη οξείας φάσης και φυσιολογικά μπορεί να είναι αυξημένη παρά την εξάντληση των αποθηκών του σιδήρου. Για τις περιπτώσεις αυτές έχει προταθεί, ότι επίπεδα φερριτίνης μεγαλύτερα από 60 μg/L αντανακλούν φυσιολογικά ή αυξημένα αποθέματα σιδήρου [13].

Η εξέταση του μυελού των οστών και η κατανομή του σιδήρου μπορεί να είναι χρήσιμη. Στην πιο κλασσική της εμφάνιση, τα μακροφάγα του μυελού περιέχουν φυσιολογικά ή αυξημένα κοκκία σιδήρου, ενώ ανευρίσκεται μειωμένος ή καθόλου σίδηρος στους ερυθροβλάστες.

Διαφορική διάγνωση: Η ΑΧΝ είναι συνήθως ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική αναιμία χωρίς να επηρεάζονται οι άλλες σειρές. Νοσήματα που παρουσιάζουν ίδια εργαστηριακά ευρήματα είναι η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και διάφορες ενδοκρινικές διαταραχές όπως υπερθυρεοειδισμός, υποθυρεοειδισμός, πανυποφυσισμός, πρωτοπαθής και δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός.

Μερικοί ασθενείς με ΑΧΝ παρουσιάζουν μεγαλύτερου βαθμού αναιμία (Hb < 8 g/dL) και τα ερυθροκύτταρα εμφανίζονται υπόχρωμα και μικροκυτταρικά. Στις περιπτώσεις αυτές η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την σιδηροπενική αναιμία, τις διάφορες μορφές θαλασσαναιμίας και τις σιδηροβλαστικές μορφές των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. Όπως αναφέρθηκε πιό πάνω, η μέτρηση στον ορό των επιπέδων σιδήρου, της TIBC και της φερριτίνης μπορεί να μη βοηθάει απόλυτα στη διαφορική διάγνωση μεταξύ αυτών των καταστάσεων. Επειδή η διαφορική διάγνωση μεταξύ σιδηροπενικής αναιμίας και ΑΧΝ είναι κλινικά σημαντική και μερικές φορές δύσκολη, μερικοί πρότειναν την μέτρηση των επιπέδων του διαλυτού υποδοχέα της τανσφερρίνης (sTfR) για την διάκριση μεταξύ αυτών των δύο. Σε καταστάσεις με σιδηροπενία αυξάνουν στην κυτταρική μεμβράνη οι υποδοχείς της τρανσφερρίνης, με αποτέλεσμα μορφές του υποδοχέα της τρανσφερρίνης να εμφανίζονται στον ορό σε αυξημένα επίπεδα. Μερικοί υποστηρίζουν ότι η μέτρηση του sTfR μπορεί να ξεχωρίσει τη σιδηροπενική αναιμία από την ΑΧΝ [14]. Εντούτοις άλλες μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα του sTfR δεν αποδείχθηκαν πιο χρήσιμα στην διαφορική διάγνωση από ότι η TIBC [15].

Θεραπεία: Η ΑΧΝ αποτελεί, όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, συνοδό χαρακτηριστικό νοσημάτων με διαφορετική παθογένεια. Η αιτιολογική της αντιμετώπιση, συνεπώς, θα πρέπει να βασίζεται στην προσπάθεια ελέγχου της κυρίας νόσου μάλλον παρά στην συμπτωματολογική αντιμετώπιση με μετάγγιση ερυθροκυττάρων. Με δεδομένο άλλωστε ότι η ΑΧΝ είναι μέτριας βαρύτητας και σπάνια υπεύθυνη για κλινική συμπτωματολογία, η άμεση θεραπευτική της αντιμετώπιση δεν είναι επιτακτική. Μερικοί ασθενείς όμως, εμφανίζουν σοβαρή αναιμία, που οδηγεί σε διαταραχή της ποιότητας ζωής [16]. Αναιμία που επιδεινώνεται από απώλεια αίματος, έλλειψη σιδήρου, φυλλικού οξέος ή βιταμίνης Β12 πρέπει να διορθώνεται κατάλληλα.

Γενικά, μέχρι πριν από λίγα χρόνια, η αντιμετώπιση της ΑΧΝ δεν ήταν επιτυχής. Η χορήγηση σιδήρου από το στόμα ή παρεντερικά δε συνέβαλε αποτελεσματικά και οι μεταγγίσεις αίματος αποτελούσαν το μόνο τρόπο για διόρθωση της αναιμίας, όταν αυτή ήταν αναγκαία. Η παρατηρούμενη στην ΑΧΝ άμβλυνση της παραγωγής ενδογενούς ΕΡΟ αποτέλεσε και την αιτιολογική βάση για την θεραπευτική χορήγηση ανθρώπινης ανασυνδυασμένης - ΕΡΟ (rhEPO). Η αύξηση των επιπέδων της ΕΡΟ στον ορό, που προκαλείται από την χορήγηση της rhEPO, φαίνεται ικανή να υπερνικήσει την αντίσταση των προδρόμων μορφών της ερυθράς σειράς στην δράση της, που προκαλείται από τις κυτταροκίνες που εμπλέκονται στην ΑΧΝ [17]. Ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα παρουσιάζουν εξαιρετική απάντηση της ΑΧΝ μετά χορήγηση rhEPO [18]. Αποτελεσματική αποδείχθηκε η rhEPO στην αντιμετώπιση της ΑΧΝ σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου [19], όπως επίσης και σε ασθενείς με ΑΧΝ οφειλόμενη στο AIDS [20]. Στους ασθενείς με καρκίνο η αναιμία είναι συχνό εύρημα, έχει πολυπαραγοντική αιτιολογία με συνηθέστερο αίτιο την ΑΧΝ [7]. Η rhEPO αποδείχθηκε αποτελεσματική στη βελτίωση της ΑΧΝ, που συνοδεύει νεοπλασματικά νοσήματα, ανεξάρτητα από τη χορήγηση ή μη αντινεοπλασματικής θεραπείας [21], καθώς επίσης συνέβαλε και στην βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών αυτών [22]. Η Food and Drug Administration έχει εγκρίνει την χορήγηση της rhEPO για τη θεραπεία της αναιμίας ασθενών με μη μυελογενή νεοπλάσματα, όπου η αναιμία οφείλεται και στην ταυτόχρονη χορήγηση χημειοθεραπείας. Ειδικότερα, ενδείκνυται για τη μείωση της ανάγκης μετάγγισης αίματος σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία [23]. Η μέτρηση των ενδογενών επιπέδων ΕΡΟ μπορεί να είναι χρήσιμη για τον καθορισμό των ασθενών που θα ανταποκριθούν στη χορήγηση rhEPO. Ασθενείς με ΑΧΝ και επίπεδα ενδογενούς ΕΡΟ μικρότερα από 500 IU/mL (αν και μερικοί προτείνουν σαν όριο τις 100 IU/mL) ανταποκρίνονται συνήθως στην χορήγηση rhEPO [21,24,25].

Δοσολογία rhEPO: Η rhEPO χορηγείται αρχικά σε δόση 100 έως 150 U/kg υποδόρια τρείς φορές την εβδομάδα με ή χωρίς την ταυτόχρονη χορήγηση σιδήρου παρεντερικά ή από το στόμα. Οι ανταποκρινόμενοι ασθενείς οφείλουν να ανεβάσουν την αιμοσφαιρίνη τους τουλαχιστον κατά 0.5 g/dL μετά πάροδο δύο έως τεσσάρων εβδομάδων [24,26], αν και τα δεδομένα μιάς μετα-ανάλυσης δείχνουν ότι το 46% των ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν στις δύο έως τέσσερις εβδομάδες ανταποκρίνονται τελικά στη χορήγηση rhEPO μετά πάροδο εξ έως οκτώ εβδομάδων [27]. Αν δεν υπάρξει ανταπόκριση μετά την χορήγηση rhEPO για 6-8 εβδομάδες, τότε αυξάνεται η δόση σε 300 U/kg υποδόρια τρείς φορές την εβδομάδα. Αν και με την αύξηση αυτή της δόσης δεν υπάρξει ανταπόκριση μετά πάροδο τεσσάρων εβδομάδων (συνολική χορήγηση 12 εβδομάδων) τότε η χορήγηση rhEPO διακόπτεται [23].

Εναλλακτικά, μπορούν να χορηγηθούν 40000 U rhEPO υποδόρια άπαξ την εβδομάδα, δόση που αντιστοιχεί με δόση 190 U/kg τρεις φορές την εβδομάδα για ασθενή βάρους 70 kg [28]. Η δόση αυτή μπορεί να αυξηθεί σε 60000 U αν δεν υπάρχει ανταπόκριση μετά πάροδο τεσσάρων εβδομάδων και διακόπτεται η χορήγηση αν δεν υπάρξει ανταπόκριση μετά από τέσσερις έως εξ ακόμη εβδομάδες. Μια νεότερη μορφή ανασυνδυασμένης ερυθροποιητίνης η Darbepoetin, έχει μεγαλύτερη ημιπερίοδο ζωής και χορηγείται άπαξ ανά δύο έως τέσσερις εβδομάδες, με καλά υποσχόμενα αποτελέσματα [29,30].

 

* Παρουσίαση στο κλινικό φροντιστήριο με αιματολογικά θέματα που διοργάνωσε η Iατρική Eταιρεία Xίου στο Oμήρειο Π. K. Δ. Xίου στις 7.2.2004

 

Βιβλιογραφiα

1. Cash et al. The anemia of chronic disease: spectrum of associated diseases in a series of unselected hospitalized patients. Am J Med 1989; 87:638

2. Schilling RF. Anemia of chronic disease: a misnomer. Ann Inter Med 1991; 115: 572

3. Means RT et al. Progress in understading the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992; 80:1639

4. Means RT. Advances in the anemia of chronic disease. Int J Hematol 1999; 70:7

5. Papadaki HA et al. Bone marrow progenitor cell reserve and function and stromal cell function are defective in rheumatoid arthritis: evidence for a tumor necrosis factor- a mediated effect. Blood 2002; 99:1610

6. Papadaki HA et al. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-a antibody therapy. Blood 2002; 100:474

7. Means RT et al. Inhibition of erythroid colony-forming units by tumor necrosis factor requires beta interferon. J Clin Invest 1993; 91:416

8. Voulgari PV et al. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis. Clin Immunol 1999; 92:153

9. Davis D et al. Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997; 36:950

10. Nemeth E et al. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute phase protein. Blood 2003; 101:2461

11. Rodriguez RM et al. Nutritonal deficiencies and blunted erythropoietin response as causes of anemia of critical illness. J Crit Care 2001; 16:36

12. Corwin HL et al. Efficacy of recombinant human erythropoietin in critically ill patients: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:2827

13. Blake DR et al. Assessment of iron stores in inflammation by assay of serum ferritin concentrations. Br Med J 1981; 283:1147

14. Fitzsimons EJ et al. Erythroblast iron metabolism and serum soluble transferrin receptor values in the anemia of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2000; 43:1016

15. Wians FH et al. Discriminating between iron deficiency anemia and anemia of chronic disease using traditional indices of iron status vs transferring receptor concentration. Am J Clin Pathol 2001; 115:112

16. Lind MV et al. The level of hemoglobin in anemic cancer patients correlates positively with quality of life. Br J Cancer 2002; 86:1243

17. Cazzola MC et al. Use of recombinant human erythropoietin outside thesetting of uremia. Blood 1977; 89:4248

18. Mercuriali FA. Epoietin alpha for autologous blood donation in patients with rheumatoid arthritis and concomitant anemia. Sem Hematol 1996; 33:18

19. Schriber SH et al. Recombinant erythropoietin for the treatment of anemia in inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1996; 334:619

20. Henry DH et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated HIV infections and zidovudine therapy. Ann Inter Med 1992; 117:739

21. Spivac JL. Recombinant human erythropoirtin and the anemia of cancer. Blood 1994; 84:997

22. Glaspy JA. the impact of Epoietin alpha on quality of life during cancer chemotherapy. Sem Hematol 1997; 34:20

23. Rizzo JD et al. Use of epoietin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Siciety of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. Blood 2002; 100:2303

24. Ludwig HF et al. Prediction of response to erythropoietin treatment in chronic anemia of cancer. Blood 1994; 84:1056

25. Osterborg AB et al. Randomized, double blind, placebo controlled trial of recombinant human erythropoietin, in hematologic malignancies. J Clin Oncol 2002; 20:2486

26. Gonzalez BM et al. Response predicting factors to recombinant human erythropoietin in cancer patients undergoing platinum-based chemotherapy. Cancer 2002; 95:2408

27. LittlewoodTJ et al. Baseline and early treatment factors are not clinically useful for predicting indivitual response to erythropoietin in anemic cancer patients. Oncol 2003; 8:99

28. Soignet SA. Management of cancer-related anemia :epoietin alfa and qyality of life. Semin Hematol 2000; 37:9

29. Glaspy JA et al. A randomized, active control, pilot trial of front-loaded dosing regiments of darbepoietin-alfa for the treatmentof patients with anemia during chemotherapy for malignant disease. Cancer 2003; 97:1312

30. Kotasec DA et al. Randomized, double-blind, placebo contolled, dose finding study of darbepoietin alfa administered once every 3 or 4 weeks in patients with solid tumors. Proc ASCO 2002; 21:356