ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΦΛΕΒΙΚΗΣ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ

Ελισάβετ Γρουζή

Αιματολόγος, Επιμελήτρια Αιμοδοσίας Νοσοκομείου ΚΑΤ

 

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η φλεβική θρομβοεμβολική νόσος (ΦΘΝ) έκφραση της οποίας αποτελεί η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (ΕΒΦΘ) και η πνευμονική εμβολή (ΠΕ) αποτελεί σημαντικό παράγοντα νοσηρότητας και θνητότητας στον ανεπτυγμένο κόσμο. Κάθε χρόνο(1) στα 1.000 άτομα στον γενικό πληθυσμό αναπτύσσει ΕΒΦΘ και από αυτούς 1-2% θανατηφόρο ΠΕ παρά τις δυνατότητες διάγνωσης και θεραπείας που διαθέτουμε σήμερα. Η συχνότητα εμφάνισης της αυξάνεται με την ηλικία, έτσι ώστε σε άτομα κάτω των 45 ετών εκτιμάται σε 1:10.000, ενώ σε άτομα ηλικίας άνω των 75 ετών σε 1:100. Από επιδημιολογικά δεδομένα των ΗΠΑ αποτελεί την τρίτη σε συχνότητα αγγειακή νόσο, με 145 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού για την ΕΒΦΘ και 69 για την ΠΕ.(1) Αποτελεί σύνθετη πολυπαραγοντική διαταραχή και προέρχεται από αλληλεπιδράσεις μεταξύ συγγενών και επικτήτων παραγόντων κινδύνου που φαίνονται στον πίνακα 1.  

Πίνακας 1:Παράγοντες κινδύνου για ΦΘ

Μ  ό  ν  ι  μ  ο  ι

Π α ρ ο δ ι κ ο ί

Κληρονομικοί Επίκτητοι Μικτοί Επίκτητοι
Ανεπάρκεια ΑΤ,PC,PS
Ηλικία
Υπερομοκυστεϊναιμία
Επέμβαση
Παράγων V Leiden
Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα
Υψηλά επίπεδα FVIII
Μεγάλο τραύμα
Αλλήλιο G20210
Καρκίνος
Υψηλά επίπεδα FIX
Κύηση και λοχεία
 
Ιστορικό προηγούμενης ΦΘΝ
Υψηλά επίπεδα FXI
Ακινητοποίηση
 
PNH
Υψηλά επίπεδα TAFI
Αντισυλληπτικά δισκία
 
MPD
Υψηλά επίπεδα ινωδογόνου
Ορμονική υποκατάσταση
  Διάφορα νοσήματα APC-R χωρίς FV-Leiden Άλλα αίτια

Άμεσος και αντικειμενικός στόχος της θεραπείας της ΦΘΝ είναι η πρόληψη της επέκτασης του θρόμβου, η πρόληψη της θανατηφόρου ΠΕ και η πρόληψη των πρώιμων υποτροπών, ενώ μακροχρόνιος στόχος είναι η πρόληψη των απώτερων επιπλοκών που είναι η ΠΕ και το μεταφλεβιτιδικό σύνδρομο. Η εμφάνιση του μεταφλεβιτιδικού συνδρόμου τα τελευταία χρόνια εμφανίζει πραγματική μείωση, λόγω της εφαρμογής για μακρό χρονικό διάστημα των ελαστικών καλτσών διαβαθμιζόμενης πίεσης, της αποτελεσματικής θεραπείας του αρχικού επεισοδίου και της δευτερογενούς πρόληψης.

Τα μείζονα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της ΦΘΝ είναι η κλασσική ηπαρίνη ή μη κλασματοποιημένη (unfractionated heparin, UFH ), οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες (low molecular weight heparins, LMWHs) και οι αντιβιταμίνες-Κ. Εγκόλπιο για την θεραπεία της νόσου είναι οι κατευθυντήριες οδηγίες του Αμερικάνικου Κολλεγίου Ιατρών Θώρακος (Consensus Conference on Antithrombotic Therapy of the American College of Chest Physicians),2(2) που αναθεωρούνται κάθε τρία χρόνια και που χρησιμοποιούνται αφ’ ενός μεν στην καθημερινή κλινική πράξη και αφ’ ετέρου αποτελούν την βάση για περαιτέρω συζήτηση και κλινική έρευνα.

 

2. ΗΠΑΡΙΝΕΣ

2.1. Κλασσική μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη

Η UFH ανακαλύφθηκε το 1916 από τον McLean. Εισήχθη στην κλινική πράξη το 1937, ενώ οι αντιβιταμίνες-Κ λίγο αργότερα. Είναι μια όξινη γλυκοζαμινογλυκάνη με μοριακό βάρος 15.000 Daltons (εύρος 3.000-30.000), που εξάγεται` κυρίως από τον εντερικό βλεννογόνο του χοίρου. Είναι διαθέσιμη σαν άλας του νατρίου ή του ασβεστίου(3)

Η αντιπηκτική δράση της UFH οφείλεται στην σύνδεση της με την αντιθρομβίνη (ΑΤ) και εξασκείται από την ειδική πεντασακχαριδική αλληλουχία της ηπαρίνης, η οποία δεσμευόμενη με την ΑΤ επιταχύνει την αναστολή του ενεργοποιημένου παράγοντα Χ (FΧa) και της θρομβίνης κατά 1.000 φορές. Κάθε πεντασακχαρίτης των αλύσεων της ηπαρίνης αναστέλλει την δράση του FXa απλά δεσμευόμενος με την ΑΤ. Αντίθετα στην αδρανοποίηση της θρομβίνης η ηπαρίνη πρέπει να συνδεθεί με την θρομβίνη και την ΑΤ σε τριμερές σύμπλεγμα. Αυτό μπορεί να γίνει μόνο από τις αλυσίδες που περιέχουν μεν τον πεντασακχαρίτη, αλλά έχουν μήκος μεγαλύτερο από 18 σακχαριδικές ομάδες. Οι περισσότερες αλυσίδες της UFH έχουν αυτό το μήκος, σε αντίθεση με το μισό των LMWHs. Έτσι εξηγείται η ισοδύναμη δραστικότητα της UFH έναντι του FXa και της θρομβίνης, και η μεγαλύτερη δραστικότητα των LMWHs έναντι του FΧa. Το σύμπλεγμα UFH/AT αδρανοποιεί και άλλους παράγοντες της πήξης εκτός από την θρομβίνη και τον FXa αλλά σε μικρότερο βαθμό, όπως οι FXIIa, FXIa, FIXa και εμμέσως δια της αναστολής της θρομβίνης οι FVa και FVIIIa. Η αντιθρομβωτική δράση της ηπαρίνης εξασκείται μόνο από το ένα τρίτο του μορίου της, που δεσμεύεται με την ΑΤ επειδή περιέχει τον πεντασακχαρίτη. Τα υπόλοιπα δύο τρίτα έχουν ήσσονος σημασίας αντιθρομβωτική δράση σε θεραπευτικές δόσεις. Αντίθετα σε δόσεις μεγαλύτερες από τις συνήθεις η αντιθρομβωτική της δράση εξασκείται μέσω μιας άλλης πρωτεΐνη του πλάσματος του συμπαράγοντα ΙΙ της ηπαρίνης. Επιπλέον επάγει την έκκριση του ανασταλτή της οδού του ιστικού παράγοντα (TFPI) από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, ο οποίος μειώνει την δραστικότητα του συμπλέγματος του ιστικού παράγοντα με τον ενεργοποιημένο παράγοντα VII (TF/VIIa). Άλλες δράσεις της UFH είναι η σύνδεσή της με τον παράγοντα von Willebrand (FvW) και τα αιμοπετάλια μέσω πολύπλοκου μηχανισμού, με αποτέλεσμα αναστολή της λειτουργικότητάς τους. Επιπρόσθετα συνδέεται με τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα μακροφάγα, αυξάνει την αγγειακή διαπερατότητα, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών των αγγείων και αναστέλλει την ανάπτυξη των οστεοβλαστών ενώ επάγει την ανάπτυξη των οστεοκλαστών, δράσεις στις οποίες οφείλονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες της UFH που είναι η θρομβοπενία, η αιμορραγία και η οστεοπενία(3,4,5).

Προτιμώμενοι τρόποι χορήγησης της UFH είναι η συνεχής ενδοφλέβια έγχυση (IV) ή η υποδόρια (SC). Στην κυκλοφορία συνδέεται με διάφορες πρωτεΐνες του πλάσματος [όπως γλυκοπρωτεΐνη πλούσια σε ιστιδίνη, βιτρονεκτίνη, φιμπρονεκτίνη, παράγων-4 των αιμοπεταλίων (PF4), πολυμερή μεγάλου μοριακού βάρους του FvW], με αποτέλεσμα διαφορετική αντιθρομβωτική απάντηση μεταξύ των ασθενών και εμφάνιση αντίστασης στην ηπαρίνη. Η δράση της μετά από IV χορήγηση είναι άμεση, ενώ σε SC η μέγιστη διάρκεια δράσης συμβαίνει 3 ώρες μετά και διαρκεί 12 ώρες ή και περισσότερες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι δοσοεξαρτώμενος και κυμαίνεται από 30 min μετά από IV bolus έγχυση 25 IU/Kg, έως και 150 min μετά από IV bolus 400 IU/Kg. Η επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων είναι μειωμένη σε SC χορήγηση χαμηλών (5.000 IU/12h) ή μεσαίων δόσεων (12.500-15.000 IU/12h), ενώ σε θεραπευτικές δόσεις είναι πλήρης (35.000 IU/24h). Η συνεχής IV χορήγηση εμφανίζει καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα σε σχέση με την SC, όπως έχει αποδειχθεί με την επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) σε ασθενείς με ΕΒΦΘ(4,5).

Επειδή όπως προαναφέρθηκε η αντιθρομβωτική απάντηση διαφέρει μεταξύ των ασθενών, είναι απαραίτητος ο έλεγχος της δράσης της. Η πλέον ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος είναι η μέτρηση του aPTT. Σε ασθενείς με ΕΒΦΘ ο κίνδυνος υποτροπής είναι μικρός εάν ο aPTT είναι μεγαλύτερος από 1,5-2,5 φορές από τις φυσιολογικές τιμές του μάρτυρα. Εναλλακτική μέθοδος παρακολούθησης είναι ο υπολογισμός των επιπέδων ηπαρίνης με τιτλοποίηση θεϊκής πρωταμίνης (αποδεκτά επίπεδα 0,2-0,4 IU/ml). Τελευταία η μέτρηση της anti-Xa δραστικότητας (0,35-0,7 IU/ml) τείνει να αντικαταστήσει τον aPTT, δεν έχει όμως αποδειχθεί η σχέση κόστους αποτελεσματικότητας ώστε να χρησιμοποιηθεί ως μέθοδος ρουτίνας(5).

2.2. Χαμηλού Μοριακού Βάρους Ηπαρίνες

Οι LMWHs παρασκευάζονται από την UFH με ενζυματικό ή χημικό αποπολυμερισμό. Έχουν ΜΒ 4.500-5.700 D (1.000-10.000D). συνδέονται λιγότερο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και το αγγειακό ενδοθήλιο με αποτέλεσμα καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα σε SC χορήγηση, πιο προβλέψιμη απάντηση και μακρύτερο χρόνο ημίσειας ζωής. Απενεργοποιούν κυρίως τον FXa και λιγότερο την θρομβίνη, έτσι ώστε η σχέση αντι-Χa / αντι-IΙa δραστικότητας να είναι μεταξύ 2:1 έως 4:1, σε σχέση με την κλασσική ηπαρίνη που είναι 1:1. Η αδρανοποίηση του FXa γίνεται μέσω των αλύσεων που περιέχουν την πεντασακχαριδική αλληλουχία, αλλά αποτελούνται από λιγότερες των 18 σακχαριδικών ομάδων και επομένως εμφανίζουν μειωμένη δραστικότητα έναντι της θρομβίνης(3,6).

Η μικρότερου βαθμού σύνδεση των LMWHs σε σχέση με την UFH με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, τα μακροφάγα, τα αιμοπετάλια και τους οστεοβλάστες έχει ως συνέπεια: α) περισσότερο προβλέψιμη απάντηση, ώστε να μην απαιτείται εργαστηριακή ρύθμιση της αντιπηκτική τους δράσης, β) κάθαρση δια μέσου της νεφρικής οδού με αποτέλεσμα μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής που επιτρέπει την εφ’ άπαξ SC χορήγηση, γ) μειωμένη ενεργοποίηση των οστεοβλαστών με αποτέλεσμα χαμηλότερη συχνότητα οστεοπενίας, και δ) χαμηλότερη συχνότητα ανάπτυξης αντιηπαρινικών αντισωμάτων με αποτέλεσμα χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας εξ’ ηπαρίνης τύπου ΙΙ (ΗΙΤ -ΙΙ), (η οποία όμως δεν τόσο χαμηλή όπως αρχικά επιστεύετο). Τα πλεονεκτήματα αυτά σε συνδυασμό με την μικρότερη παραμονή του ασθενούς στο νοσοκομείο εξισορροπούν το μεγαλύτερο κόστος που έχουν σε σχέση με την UFH, και τις καθιστούν ελκυστική εναλλακτική αγωγή στις περισσότερες περιπτώσεις κατά τις οποίες ενδείκνυται η ηπαρινοθεραπεία. Ειδικότερα σε ότι αφορά την αρχική φάση της θεραπείας της ΦΘΝ, πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι οι LMWHs είναι εξ’ ίσου αποτελεσματικές και ασφαλείς με την UFH(3,4,5,6).

Μερικές από τις διαθέσιμες LMWHs είναι η δαλτεπαρίνη, η ενοξαπαρίνη, η ναδροπαρίνη και η τινζαπαρίνη. Επειδή όμως διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τον τρόπο παρασκευή τους, το ΜΒ και την σχέση αντι-Xa/αντι-IIa δραστικότητα (πίνακας 2), παρουσιάζουν διαφορετική φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική. Έτσι πρέπει να θεωρούνται διαφορετικές φαρμακευτικές ουσίες και τα κλινικά αποτελέσματα των μελετών που αφορούν την μία να μην επεκτείνονται και στις άλλες(6).  

Πίνακας 2:Διαφορές μερικών απο τις διαθέσιμες LMWHs

LMWH M.B. Mέθοδος παρασκευής Σχέση Χα/ΙΙα
Δαλτεπαρίνη νατριούχος (Fragmin)
6.000
Αποπολυμερισμός με νιτρώδες οξύ
2,7
Ενοξαπαρίνη νατριούχος (Clexane)
4.200 Βενζυλίωση και αλκαλική υδρόλυση 3,8
Ναδροπαρίνη ασβεστούχος
(fraxiparine)
4.500 Αποπολυμερισμός με νιτρώδες οξύ 3,6
Τινζαπαρίνη νατριούχος (Innohep) 4.500 Διάσπαση με ηπαρινάση
1,9

2.3. Δοσολογία και διάρκεια της ηπαρινοθεραπείας

Για την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου χρησιμοποιούνται διάφορα πρωτόκολλα χορήγησης της UFH. Περισσότερο γνωστό και ευρέως χρησιμοποιούμενο είναι το προταθέν από τον Cruickshank et al σύμφωνα με το οποίο χορηγούνται αρχικά 5.000 IU bolus IV και ακολούθως συνεχής IV έγχυση1280 IU/h για τις πρώτες 6 ώρες, δόση που στην συνέχεια αναπροσαρμόζεται ανάλογα με την τιμή του aPTT. Αρκετές μελέτες επίσης προτείνουν πρωτόκολλα προσαρμογής της δόσης ανάλογα με το βάρος, όπως αρχική χορήγηση 80 IU/Kg και στην συνέχεια 18 IU/Kg/h. Η στενή εργαστηριακή παρακολούθηση των ασθενών είναι ιδιαίτερα σημαντική, αφ’ ενός για να προληφθούν οι αιμορραγικές επιπλοκές και αφ’ ετέρου γιατί η μη επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων aPTT το πρώτο 24ωρο έχει συσχετισθεί με αυξημένα ποσοστά υποτροπής. Η χορήγηση της UFH SC έχει μελετηθεί ως εναλλακτικός τρόπος θεραπείας σε διάφορες συγκριτικές μελέτες οι οποίες δεν έχουν δείξει διαφορά ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια, υπό την προϋπόθεση της πολύ στενής παρακολούθησης της δράσης της(3,5).

Οι LMWHs χορηγούνται σε συνολική ημερήσια δόση 175-200 anti-XIa IU/Kg άπαξ ημερησίως SC ή σε δύο δόσεις περίπου 100 anti-XIa IU/Kg η κάθε μία. Συνήθως δεν απαιτείται έλεγχος της αποτελεσματικότητας τους. Απαραίτητο όμως είναι να ελέγχεται η αντι-XIa δραστικότητας σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, εγκυμοσύνης, σε παιδιά, σε ασθενείς με σωματικό βάρος >90Kg και <50Κg, καθώς και στις περιπτώσεις που η διάρκεια της θεραπείας συνεχίζεται πάνω από 5 μέρες(5,6)

Η διάρκεια της ηπαρινοθεραπείας οποιασδήποτε μορφής για την αρχική φάση της θρομβοεμβολικής νόσου είναι συνήθως 5-10 μέρες ανάλογα με την βαρύτητα της θρόμβωσης, παρότι τελευταία τείνει να είναι βραχυχρόνια. Η έναρξη των αντιβιταμινών-Κ προτείνεται από την πρώτη μέρα της ηπαρινοθεραπείας. Η ηπαρίνη σε οποιαδήποτε μορφή της διακόπτεται εφόσον χορηγηθεί για διάστημα ≥ 4 ημερών και υπό την προϋπόθεση ότι ο INR είναι ≥ 2 για 2 συνεχόμενες μέρες(5).

2.4. Παρενέργειες των ηπαρινών

Η πιο συχνή επιπλοκή της ηπαρινοθεραπείας είναι η αιμορραγία που εξαρτάται από τη δόση, την οδό χορήγησης, την ηλικία και τις άλλες συμπαρομαρτούσες καταστάσεις. Αναστροφή της δράσης της UFH γίνεται με την χορήγηση θειϊκής πρωταμίνης σε δόση 1mg/100 IU ηπαρίνης, που χορηγείται αργά IV σε χρόνο περίπου 10 min, ώστε να αποφευχθεί η πιθανή υπόταση. Η πρωταμίνη εξουδετερώνει μερικώς την δράση των LMWHs, επειδή δεν συνδέεται πλήρως με το μόριο τους, γεγονός που δεν έχει σαφή κλινική σημασία. Η θεραπεία της δοσολογίας των LMWHs δίνεται από την κάθε μία ξεχωριστά, δεν έχει όμως δοκιμαστεί στην κλινική πράξη. Επί παραδείγματι για την εξουδετέρωση της δράσης της ενοξαπαρίνης εντός 8 ωρών από την χορήγηση της απαιτούνται 1mg πρωταμίνης /100 αντι-Χa U. Εάν η αιμορραγία συνεχίζεται χορηγείται επιπρόσθετη δόση 0,5 mg/100 αντι-Χa U. Τέλος μικρότερες δόσεις απαιτούνται για την αντιμετώπιση αιμορραγικών επιπλοκών που προκύπτουν μετά 8 ώρες από την χορήγηση(5).

Η πτώση του αριθμού των αιμοπεταλίων που παρατηρείται κατά την χορήγηση της ηπαρίνης χαρακτηρίζεται ως θρομβοπενία τύπου-Ι ή πρώιμη (ΗΙΤ-Ι) και τύπου-ΙΙ ή ανοσολογική (ΗΙΤ-ΙΙ). Η ΗΙΤ-Ι αποτελεί αθώο φαινόμενο που εμφανίζεται στο 5-30% των ασθενών την 1η έως 4η μέρα της ηαπρινοθεραπείας, ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι συνήθως πάνω από 100.000/κχ και ανατάσσεται χωρίς να απαιτηθεί διακοπή της ηπαρίνης. Αντίθετα η ΗΙΤ-ΙΙ αποτελεί την σοβαρότερη παρενέργεια της ηπαρινοθεραπείας με ποσοστό θνητότητας που υπολογίζεται στο 20-30%. Είναι ανοσολογικής αιτιολογίας και οφείλεται στην ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του συμπλέγματος ηπαρίνη/PF4, που προκαλούν ενεργοποίηση και καταστροφή των αιμοπεταλίων. Παρατηρείται στο 3-5% των ασθενών που λαμβάνουν UFH και στο 1-2% αυτών με LMWHs. Εμφανίζεται την 4η έως και 14η ημέρα της θεραπείας, ενώ σε ασθενείς που έλαβαν τους προηγούμενους 3 μήνες ηπαρίνη μπορεί να εμφανισθεί ακόμη και το 1ο 24ωρο της επαναχορήγησης. Χαρακτηρίζεται από ελάττωση των αιμοπεταλίων >50% της αρχικής τιμής, που στο 10-15% των ασθενών φθάνει < 30.000/κχ.

Προκαλεί φλεβικές συχνότερα, αλλά και αρτηριακές θρομβώσεις ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων. Συχνότερη φλεβική θρόμβωση είναι η ΕΒΦΘ και ακολουθεί η ΠE. Ιδιαίτερη οντότητα αποτελεί η ισχαιμική νέκρωση σκέλους από ΦΘ, που συμβαίνει κατά την λήψη κουμαρινικών και φαίνεται να οφείλεται στην επίκτητη έκπτωση της πρωτεΐνης C (PC). Με την αναγνώριση του συνδρόμου απαιτείται άμεση διακοπή της ηπαρίνης και χορήγηση εναλλακτικής αντιπηκτικής αγωγής με Iρουδίνη, Danaparoid ή Argatroban. Δεν χορηγούνται LMWHs, επειδή επίσης μπορεί να προκαλέσουν το σύνδρομο. Η Ιρουδίνη είναι φυσική αντιθρομβίνη που αναστέλλει την θρομβίνη χωρίς την συμμετοχή συμπαράγοντα, υπάρχει σε ανασυνδυασμένη μορφή με την ονομασία Lepirudin και έχει χρόνο ημίσειας ζωής 1-2 ώρες. Το Argatroban είναι συνθετική αντιθρομβίνη με χρόνο ημίσειας ζωής <1 ώρα, ενώ τέλος, το Danaparoid Sodium είναι μίγμα γλυκοζαμινογλυκανών, κυρίως με anti-Xa δραστικότητα και έχει χρόνο ημίσειας ζωής 25 ώρες(5,7).

Άλλη παρενέργεια σε μακροχρόνια χορήγηση είναι η οστεοπόρωση. Τέλος σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να προκληθεί μεταξύ 5ης και 10ης μέρας χορήγησης μέτρια αύξηση ηπατικών ενζύμων, με μηχανισμό που δεν είναι πλήρως διευκρινισμένος.

 

3. ΑΝΤΙΒΙΤΑΜΙΝΕΣ-Κ

Μετά από την αρχική βραχυχρόνια ηπαρινοθεραπεία το φάρμακο εκλογής για την συνέχιση της μακροχρόνια αντιπηκτικής αγωγής είναι τα από του στόματος (per os) αντιπηκτικά, που περιλαμβάνουν μια ομάδα κουμαρινικών παραγόντων των οποίων η δράση συνδέεται στενά με την βιταμίνη Κ. Από την βιταμίνη Κ εξαρτώνται οι παράγοντες πήξης ΙΙ, VII, IX και X, καθώς και οι φυσικοί ανασταλτές της πήξης PC και πρωτεΐνη S (PS). Η βιταμίνη Κ επιτρέπει την γ-καρβοξυλίωση των ανενεργών πρόδρομων μορφών τους και τις μετατρέπει σε λειτουργικούς παράγοντες πήξης. Κατά την διαδικασία αυτή η βιταμίνη Κ υφίσταται αναγωγή ώστε να διατηρείται ο κύκλος της. Το βήμα αυτό διακόπτεται από τα κουμαρινικά φάρμακα ή αντιβιταμίνες-Κ που παρεμβαίνουν στο ένζυμο αναγωγάση του εποξειδίου της βιταμίνης Κ. Οι αντιβιταμίνες Κ είναι υδατοδιαλυτές ουσίες, απορροφούνται ταχέως από το πεπτικό (60-90 min) και έχουν μέγιστη διάρκεια δράσης 36-72 ώρες. Προτιμάται η λήψη τους με άδειο στομάχι. Η απάντηση κάθε ατόμου είναι ιδιοσυστασιακή και επιπρόσθετα επηρεάζεται από παράγοντες όπως διακυμάνσεις του χρόνου ημίσειας ζωής λόγω φυσικών διαφορών των διαφόρων αντιβιταμινών-Κ, λόγω νοσημάτων ή λήψης άλλων φαρμάκων με αποτέλεσμα σημαντικές διακυμάνσεις της αντιπηκτικής απάντησης τόσο στην αρχική φάση της θεραπείας όσο και στην μακροχρόνια(8).

Παλαιότερα η έναρξη της αντιπηκτικής αγωγής με αντιβιταμίνες Κ γινόταν με δόσεις εφόδου. Η τακτική όμως αυτή προκαλεί ταχεία μείωση του FVII ο οποίος έχει χρόνο ημίσειας ζωής 6 ώρες, με αποτέλεσμα κίνδυνο αιμορραγιών χωρίς ταχύτερη μείωση των άλλων παραγόντων που έχουν μακρότερο χρόνο ημίσειας ζωής, (ο FIX 24 ώρες, ο FX 30 ώρες και FII 60 ώρες). Επιπλέον συνυπάρχει κίνδυνος θρομβώσεων και νεκρώσεων του δέρματος λόγω ταχείας μείωσης της PC που έχει χρόνο ημίσειας ζωής 6 ώρες. Ιδανική δόση έναρξης δεν υπάρχει για όλους τους ασθενείς. Για τους λόγους αυτούς συνιστάται έναρξη με μικρές δόσεις και στην συνέχεια σταδιακή αύξηση της δόσης βασιζόμενη στο INR (International Normalized Ratio), αφού συνεκτιμηθούν παράμετροι όπως η ηπατική του λειτουργία του ασθενούς, οι διατροφικές του συνήθειες ή η σύγχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων(8,9).

Η ημερήσια δόση της αντιπηκτικής αγωγής πρέπει να χορηγείται σε σταθερή ώρα (π.χ. 18:00). Η δοσολογία θα πρέπει να μειώνεται σε περιπτώσεις παράτασης της βασικής τιμής του χρόνου προθρομβίνης (ΡΤ), ηπατικής δυσλειτουργείας, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, παρενετερικής διατροφής, μικρού σωματικού βάρους και ηλικίας άνω των 80 ετών. Κατά την έναρξη ο ΡΤ πρέπει να ελέγχεται κάθε μέρα ή κάθε δεύτερη μέρα και ακολούθως σε μεγαλύτερα διαστήματα ανάλογα με την ανταπόκριση. Σε ασθενή που έχει ρυθμιστεί και είναι σε σταθερή κατάσταση ο ΡΤ ελέγχεται ανά 4-6 εβδομάδες. Επί σημαντικής μεταβολής της κλινικής του κατάστασης, καθώς και επί χορήγησης ή διακοπής άλλων φαρμάκων, ο ΡΤ παρακολουθείται συχνότερα(5,8,9).

Η μέθοδος εκλογής για την εργαστηριακή παρακολούθηση της per os αντιπηκτικής αγωγής είναι ο ΡΤ εκφρασμένος σε INR. Το INR οδήγησε σε συγκρίσιμα αποτελέσματα μεταξύ διαφορετικών εργαστηρίων αλλά και του ίδιου με κάθε αλλαγή θρομβοπλαστίνης, κάτι που δεν θα ήταν δυνατόν να γίνει μόνο με τον ΡΤ λόγω διαφορετικής ευαισθησίας των θρομβοπλαστινών. Ο ΡΤ μετατρέπεται σε INR με βάσει την ευαισθησία της χρησιμοποιούμενης θρομβοπλαστίνης, που εκφράζεται με τον International Sensitivity Index (ISI). O ISI δίδεται από την κατασκευάστρια εταιρεία και βασίζεται στην σύγκριση της χρησιμοποιούμενης θρομβοπλαστίνης με το προτυποποιημένο σκεύασμα αναφοράς. Καταλληλότερες θεωρούνται οι θρομβοπλαστίνες που περιέχουν ανασυνδυασμένο ιστικό παράγοντα (r-TF), οι οποίες έχουν ISI κοντά στο 1. Στον πίνακα 3 φαίνεται ένα παράδειγμα μετατροπής του ΡΤ βάσει του ISI της χρησιμοποιούμενης θρομβοπλαστίνης. Βεβαίως παρά την εφαρμογή του INR προβλήματα εξακολουθούν να υπάρχουν. Τα προβλήματα αυτά οφείλονται σε σφάλματα στην τιμή του INR που προκύπτουν κατά την αναλυτική διαδικασία και εξαρτώνται από την συσκευή μέτρησης, από την χρήση ακατάλληλου πλάσματος ελέγχου (control plasma), από την έλλειψη αξιοπιστίας του INR που δίδεται από την κατασκευάστρια εταιρεία, από την επίδραση των αντιπηκτικών του λύκου στις θρομβοπλαστίνες με χαμηλό ISI, και από σφάλματα που υπεισέρχονται κατά την προαναλυτική διαδικασία και οφείλονται στις συνθήκες της αιμοληψίας ή στην συγκέντρωση των κιτρικών που χρησιμοποιούνται ως αντιπηκτικά στο εξεταζόμενο δείγμα(8,9).

Πίνακας 3: ISI: International Sensitivity Index (διεθνής δείκτης ευαισθησίας), INR: International Normalized Ratio (διεθνής δείκτης ομαλοποίησης

Για την μετατροπή της σχέσης ΡΤ σε ισοδύναμο INR:
·INR=(PT σχέση)ISI
·Παράδειγμα
ΡΤ                                         17,9 sec
Μάρτυρας                            12,2 sec
ISI θρομβοπλαστίνης       2,3

····Συνεπώς

·ΡΤ σχέση = 17,9/12,3 = 1,47
·1,47 2,3 =2,4 INR

Η ένταση της αντιπηκτικής αγωγής για την μακροχρόνια θεραπεία της ΦΘΝ, σύμφωνα με τις διεθνώς επικρατούσες απόψεις, καθορίζεται σε τιμές INR μεταξύ 2 και 3. Αρκετά συχνά ασθενείς υπό per os αντιπηκτική αγωγή με αντιβιταμίνες-Κ εμφανίζουν είτε μη ικανοποιητική παράταση του INR είτε αστάθεια. Αυτό συμβαίνει γιατί ο INR επηρεάζεται από την διαθέσιμη ποσότητα της βιταμίνης-Κ. Η ποσότητα αυτή εξαρτάται από τις διατροφικές συνήθειες του ασθενούς, καθώς και από διαταραχές είτε στην απορρόφηση της βιταμίνης Κ είτε των αντιβιταμινών-Κ. Ιδιαίτερο πρόβλημα που προδιαθέτει σε αστάθεια της έντασης της αντιπηκτικής αγωγής αποτελεί η αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα, είτε γιατί μεταβάλουν την ομοιόσταση της βιταμίνης Κ, είτε γιατί μεταβάλουν την φαρμακοκινητική των αντιβιταμινών Κ. Η ομοιόσταση της βιταμίνης επηρεάζεται παρεμβαίνοντας στην κυκλική της μετατροπή ή στην απορρόφηση της, καθώς και στην βακτηριδιακή της σύνθεση στην γαστρεντερική οδό. Τέλος άλλα φάρμακα επηρεάζουν άλλους παράγοντες πήξης (όπως η ηπαρίνη) ή αναστέλλουν άλλα βήματα της αιμόστασης (όπως η ασπιρίνη). Στον πίνακα 4 αναγράφονται οι περιεκτικότητες σε βιταμίνη-Κ μερικών συνήθων τροφών και ποτών. Ως γνωστόν τα πράσινα λαχανικά περιέχουν μεγαλύτερη ποσότητα βιταμίνης Κ από τις άλλες τροφές. Έτσι θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς η λήψη περιορισμένης ή σταθερής ποσότητας σε ημερήσια ή εβδομαδιαία βάση ώστε να μην υπάρχουν αυξομειώσεις στο INR. Αντίστοιχα στον πίνακα 5 φαίνεται η τροποποιητική δράση ορισμένων από τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα(8,9).  

Πίνακας 4: Περιεκτικότητα μερικών συνήθων τροφών και ποτών σε βιταμίνη-Κ
<1.0μg/100g
1-10μg/100g
10-50μg/100g
50-100μg/100g
>100μg/100g
Μπανάνα
Πορτοκάλι
Μήλο χωρίς φλούδα
Πατάτες
Κρεμμύδια
Τσάι μαύρο
Λεμονάδα
Ρύζι
Ζάχαρη
Μέλι
Ζυμαρικά
Στήθος κοτόπουλου
Άπαχο χοιρινό
Άπαχο βοδινό
Άσπρο αλεύρι
Μανιτάρια
Φυστικέλαιο
Καλαμποκέλαιο
Ηλιέλαιο
Μούρα
Μήλο με φλούδα
Ντομάτα
Γλυκοπατάτες
Αλεύρι ολικής αλέσεως
Γάλα
Καλαμπόκι
Corn flakes ρυζιού και δημητριακών
ροδάκινα

 

Σησαμέλαιο
Τυρί
Βούτυρο
Αυγό
Μπιζέλια
Φασολάκια
Συκώτι χοιρινό και κοτόπουλου
Γλυκό κολοκύθι
Καρότο

 

Ελαιόλαδο
Συκώτι μοσχαρίσιο
Κουνουπίδι
Κάρδαμο
Σπαράγγια
Αβοκάντος

 

Σογιέλαιο
Μπρόκολο
Λάχανο
Μαρούλι
Σπανάκι
Πράσινα Γογγύλια
Λαχανάκια Βρυξελλών

 

 

Πίνακας 5. Φάρμακα που τροποποιούν τη δράση των per os αντιπηκτικών
Βαθμός επίδρασης Ενίσχυση Αναστολή
Πολύ πιθανή
amiodarone, cimetidine, anabοlic steroid, clofibrate, cotrimoxazole, erythromycin, fluconazole, isoniazide (600 mg/ημέρα), metronidazole, miconazole, omeprazole, phenylbutazone, piroxicam, propafenone, propranolol, sulfinpyrazone (κατά την έναρξη, αργότερα αναστολή)
barbiturates
carbamazepine
cholestyramine
griseofulbin, nafcilline
rifampicine, sucralfate
Πιθανή
acetaminophen, chloral hydrate, ciprofloxacin, dextropropoxyphene, disulfiram, itraconazole,quinidine, phenyntoin, (κατά την έναρξη, αργότερα αναστολή), tamoxifen, tetracycline, flu vaccine
dicloxacillin
Δυνατή
Acetylosalicylic acid, disopyramide, 5-fluoroulacil, ifosphamide, ketoprofen, lovostatin, moricizine, metolazone, nalidixic acid, norfloxacin, ofloxacin, propoxyphene, sulindac, tolmetin, topical salicylates
Azathioprine, cyclosporin, etretinate
Αμφισβητούμενη Cefamandole, cefazolin, gemfibrozil, heparin, indomethacin, sulfisoxazole  

 

Κατά την διάρκεια της per os αντιπηκτικής αγωγής ενδέχεται να απαιτηθεί άμεση αναστροφή της δράσης των κουμαρινικών είτε λόγω υπερδοσολογίας, είτε λόγω επείγουσας χειρουργικής επέμβασης. Σε περιπτώσεις που το INR είναι πάνω από τα θεραπευτικά όρια χωρίς αιμορραγία, η παράλειψη μιας ή περισσοτέρων δόσεων με ή χωρίς χορήγηση χαμηλών δόσεων βιταμίνης Κ per os συνήθως έχουν αποτέλεσμα, (πίνακας 6). Στην συνέχεια η επανέναρξη του αντιπηκτικού γίνεται με μικρότερη δόση αλλά με συχνότερο έλεγχο στην αρχή. Σε περιπτώσεις παράτασης του INR με σοβαρή αιμορραγία χορηγείται βιταμίνη-Κ IV σε αργή έγχυση λόγω του κινδύνου των αλλεργικών αντιδράσεων, έγκαιρα κατεψυγμένο πλάσμα (Fresh Frosen Plasma, FFP) ή προθρομβινικό σύμπλεγμα, που επαναλαμβάνονται ανάλογα με την τιμή του INR, (πίνακας 7)(8,9).

Πίνακας 6: Συστάσεις για την αντιμετώπιση υπερδοσολογίας των ΑΒ-Κ ή των αιμορραγιών (ACCP 2001)(1)
INR Αντιμετώπιση απουσία αιμορραγίας
> του θεραπευτικού ορίου αλλά <5.0
·Παράλειψη μιας ή περισσοτέρων δόσεων
·Επανέναρξη με την ίδια ή μικρότερη δόση   μόλις ο INR επανέλθει σε θεραπευτικά όρια αλλά με συχνότερο έλεγχο
 >5.0 αλλά < 9.0
·Επιπλέον επί αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας χορήγηση 1-2.5 mg per os Β-Κ
·Εάν απαιτείται ταχύτερη αναστροφή χορήγηση επιπρόσθετα 2-4 mg per os Β-Κ με σκοπό την την μείωση του INR σε 24 h.
·Εάν τοINR παραμένει υψηλό χορηγούνται επιπλέον 1-2 mg per os Β-Κ
>9.0
·Χορήγηση 3-5 mg per os Β-Κ με προοπτική την μείωση  του INR σε 24-48 h.
·Συχνότερος έλεγχος του INR και επιπλέον χορήγηση Β-Κ  εάν είναι απαραίτητο.

 

Πίνακας 7: Συστάσεις για την αντιμετώπιση υπερδοσολογίας των ΑΒ-Κ ή των αιμορραγιών (ACCP 2001)(2)

INR

Aντιμετώπιση επι αιμορραγίας

Ελάσσων αιμορραγία με INR σε θεραπευτικά όρια
Ανάλογα με την φύση της αιμορραγίας ή δεν αλλάζει η δόση ή γίνεται βραχυχρόνια διακοπή, ενώ
παράλληλα γίνεται έλεγχος για την υποκείμενη αιτία της αιμορραγίας.
INR άνω των θεραπευτικών ορίων με σοβαρή αιμορραγία
Διακοπή της δόσης
Χορήγηση 10mg Β-Κ σε αργή IV έγχυση και ανάλογαμε την σοβαρότητα της κατάστασης χορήγηση FFP ή
προθρομβινικού συμπλέγματος. Η χορήγηση της Β-Κ    μπορεί να επαναληφθεί εντός 12 h. 
Ασθενείς με αιμορραγίες απειλητικές για την ζωή
Διακοπή της δόσης
Χορήγηση FFP ή προθρομβινικού συμπλέγματος και 10mg Β-Κ σε αργή IV έγχυση.
Επανάληψη αυτών ανάλογα με το INR. 

Από τα δυσκολότερα προβλήματα που προκύπτουν κατά την διάρκεια της per os αντιπηκτικής αγωγής είναι η αντιμετώπιση ασθενών που πρόκειται να υποβληθούν σε προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Παρότι υπάρχουν αρκετές μελέτες που προτείνουν την διενέργεια αρκετών επεμβάσεων σε ασθενείς υπό πλήρη αντιπηκτική αγωγή, ελάχιστοι χειρουργοί δέχονται εύκολα την ιδέα αυτή. Η γενική σύσταση της διακοπής της από του στόματος αντιπηκτικής αγωγής και η αντικατάστασή της περιεγχειρητικά με ηπαρίνη δεν φαίνεται να είναι ο καλύτερος τρόπος για την αντιμετώπιση όλων των ασθενών. Για την επιλογή της ασφαλέστερης προσέγγισης θα πρέπει έγκαιρα να είναι γνωστός ο τύπος της επέμβασης, ο σχετικός κίνδυνος αιμορραγίας υπό αντιπηκτική αγωγή και η δυνατότητα ελέγχου αυτής, αλλά και ο κίνδυνος θρομβοεμβολικού επεισοδίου καθώς και οι συνέπειες του με την μείωση ή την διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής. Για παράδειγμα ο ημερήσιος κίνδυνος θρομβοεμβολικού επεισοδίου σε ασθενή με κολπική μαρμαρυγή μη βαλβιδικής αιτιολογίας είναι σχετικά μικρός (0,01%) και δικαιολογεί την βραχυχρόνια διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής. Δεν είναι όμως όλοι οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ίδιοι, γι’ αυτό και απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή επί συνύπαρξης άλλων παραγόντων κινδύνου για θρομβοεμβολική νόσο ή επί ιστορικού προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Το ίδιο ισχύει και για τους ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες, όπου σημαντικό ρόλο παίζει ο τύπος της βαλβίδας (βιοπροσθετική ή μεταλλική) και η θέση της (οι βαλβίδες της μιτροειδούς αποτελούν μεγαλύτερο κίνδυνο θρομβοεμβολικού επεισοδίου από ότι της αορτής). Έτσι οι οδηγίες που ισχύουν για την αντιμετώπιση ασθενών που λαμβάνουν αντιβιταμίνες-Κ και πρόκειται να υποβληθούν σε επεμβάσεις με αυξημένο ή χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας συνοψίζονται στους πίνακες 8 και 9 αντίστοιχα(5,8,9).

Πίνακας 8.  Αντιμετώπιση ασθενών με ΑΒ-Κ που πρόκειται να υποβληθούν σε χειρουργικές επεμβάσεις (1)9

Επεμβάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας
·Διακοπή των ΑΒ-Κ  4 μέρες πριν το χειρουργείο ώστε το INR να επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα
·
Ασθενείς χαμηλού κινδύνου για ΦΘΝ
·Μετά το χειρουργείο χορήγηση προφυλακτικών δόσεων UFH ή LMWH και συγχρόνως επανέναρξη των ΑΒ-Κ
Ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου για ΦΘΝ
·Κάλυψη με προφυλακτική δόση UFH ή LMWH 2 μέρες πριν το χειρουργείο και επικάλυψη με AB-K μετά το χειρουργείο
Ασθενείς υψηλού κινδύνου για ΦΘΝ
·Κάλυψη με θεραπευτικές δόσεις UFH ή LMWH πριν το χειρουργείο καθώς πέφτει το INR και επικάλυψη με AB-K μετά το χειρουργείο. Η UFH διακόπτεται 5 h πριν το χειρουργείο ενώ η LMWH 12 h. 
 

 

Πίνακας 9.  Αντιμετώπιση ασθενών με ΑΒ-Κ που πρόκειται να υποβληθούν σε χειρουργικές επεμβάσεις (2)9

Επεμβάσεις με χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας
Ασθενείς υψηλού κινδύνου για ΦΘΝ
·Υπό πλήρη ΑΑ μπορεί να εκτελεστούν επεμβάσεις όπως εξαγωγή δοντιών, βιοψίες δέρματος, μυελόγραμμα και οστεομυελική βιοψία, δυνητικά αναίμακτες επεμβάσεις (καταρράκτης).
·
Ασθενείς ενδιάμεσου ή χαμηλού κινδύνου για ΦΘΝ
·Εκτέλεση των παραπάνω καθώς και ορισμένων ορθοπαιδικών ή γυναικολογικών επεμβάσεων με μειωμένης έντασης ΑΑ και κάλυψη με UFH ή LMWH μετά το χειρουργείο εάν είναι απαραίτητο ανάλογα με το INR 
·
Σε ασθενείς με εξαγωγή δοντιού εφαρμόζονται στοματικά διαλύματα τρανεξαμικού ή ε-αμινοκαπροϊκού οξέος

Η άριστη διάρκεια θεραπείας της per os αντιπηκτικής αγωγής που μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής της ΦΘΝ δεν είναι πλήρως καθορισμένος. Για την αντιμετώπιση του πρώτου θρομβοεμβολικού επεισοδίου έχουν δημοσιευθεί αρκετές μελέτες με διάρκεια αντιπηκτικής αγωγής από 1 έως και 6 μήνες. Με βάση τις μελέτες αυτές προτείνεται σήμερα η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής από 3 έως 6 μήνες επί πρώτου θρομβοεμβολικού επεισοδίου χωρίς μόνιμους παράγοντες κινδύνου και από 6 έως 12 μήνες ή και επ’ αόριστον σε ειδικές ομάδες ασθενών όπως εκτεταμένη λαγονομηριαία θρόμβωση ή πνευμονική εμβολή, εκτεταμένη λαγονομηριαία θρόμβωση ή μόνιμοι παράγοντες κινδύνου, (πίνακας 10). Όλες οι ενδείξεις βέβαια τροποποιούνται ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του ασθενούς που περιλαμβάνουν την συνεργασία με τον γιατρό, την ηλικία, τα συνυπάρχοντα νοσήματα και τον κίνδυνο υποτροπής. Η άριστη διάρκεια θεραπείας είναι ασαφής πάντως στο πρώτο επεισόδιο ΦΘΝ και ομοζυγωτίας FV Leiden, υπερομοκυστεϊναιμίας, ανεπάρκειας PC και PS, διπλής ή πολλαπλής ετεροζυγωτίας κληρονομικής θρομβοφιλίας ή σε υποτροπές με αναστρέψιμους παράγοντες κινδύνου(9).  

Πίνακας 10. Διάρκεια θεραπείας (ACCP 2001)

3 έως 6 μήνες
Πρώτο επεισόδιο με αναστρέψιμο ή παροδικό παράγοντα κινδύνου (επέμβαση τραύμα, ακινητοποίηση, λήψη οιστρογόνων). Πιθανότατα οι ασθενείς είναι έχουν FV Leiden ή FII 20210.
> 6μήνες
Πρώτο επεισόδιο ιδιοπαθούς ΦΘΝ
12 μήνες έως και δια βίου
Πρώτο επεισόδιο με:
Καρκίνο
Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο
Ανεπάρκεια Αντιθρομβίνης
Σε υποτροπή: ιδιοπαθής ή επί θρομβοφιλίας
Όλες οι ενδείξεις τροποποιούνται ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του ασθενούς που περιλαμβάνουν την συνεργασία με τον γιατρό, ηλικία, συνυπάρχοντα νοσήματα και κίνδυνο υποτροπής.  Η άριστη διάρκεια θεραπείας είναι ασαφής στο πρώτο επεισόδιο ΦΘΝ και ομοζυγωτίας FV Leiden, υπερομοκυστεϊναιμίας, ανεπάρκεια PC και PS, διπλή ή πολλαπλή ετεροζυγωτία κληρονομικής θρομβοφιλίας ή υποτροπές με αναστρέψιμους παράγοντες κινδύνου.

4. ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Για την αντιμετώπιση της ΦΘΝ καταβάλλονται συστηματικές προσπάθειες ανάπτυξης νέων αντιπηκτικών φαρμάκων για περισσότερο από πενήντα χρόνια. Οι προσπάθειες αυτές όμως έχουν ενταθεί κυρίως κατά την τελευταία δεκαετία, αφ’ ενός μεν διότι αποκτήθηκαν καινούργιες γνώσεις για τον μηχανισμό της αιμόστασης και αφ’ ετέρου λόγω των κλινικών αναγκών που προκύπτουν από τους περιορισμούς και τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζουν τόσο οι ηπαρίνες όσο και οι αντιβιταμίνες-Κ. Συγκεκριμένα οι κυριότεροι περιορισμοί των αντιβιταμινών-Κ συνοψίζονται στην επιβραδυνόμενη έναρξη του αντιπηκτικού τους αποτελέσματος, στην πρώιμη ελάττωση της PC με αποτέλεσμα δημιουργία προσωρινής προθρομβωτικής κατάστασης, στην ανάγκη συχνής εργαστηριακής παρακολούθησης, καθώς και στην αλληλεπίδραση με τροφές και φάρμακα. Σε ότι αφορά τις ηπαρίνες, η σύνδεση τους με διάφορες πρωτεΐνες του πλάσματος έχει ως επακόλουθο την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών σοβαρότερη των οποίων είναι η ΗΙΤ-ΙΙ(10).

Οι δύο μεγάλες κατηγορίες των νεότερων αντιπηκτικών φαρμάκων είναι οι ανασταλτές του FΧa και οι άμεσοι ανασταλτές της θρομβίνης. Στην πρώτη κατηγορία ανήκει ο πεντασακχαρίτης Fondaparinux και στην δεύτερη το Ximelagatran, που φαίνεται να έχουν σημαντικό ρόλο στην πρόληψη κυρίως, αλλά και στην θεραπεία της ΦΘΝ. Διαφέρουν από τα παλιότερα αντιπηκτικά γιατί είναι εξ’ ολοκλήρου συνθετικά χωρίς συστατικά ζωικής προέλευσης, αλλά και γιατί αναστέλλουν έναν μόνο παράγοντα πήξης με αποτέλεσμα περισσότερο προβλέψιμη δράση.

4.1. Πεντασακχαρίτης Fondaparinux

Από διετίας περίπου κυκλοφορεί ο συνθετικός πεντασακχαρίτης fondaparinux με την επωνυμία Arixtra. Ο πεντασακχαρίτης αυτός δρα εκλεκτικά στον FXa δια μέσου της ΑΤ, επιταχύνοντας την δράση της 300 φορές. Η δομή του βασίζεται στην ελάχιστη σακχαριδική αλληλουχία της ηπαρίνης, που συνδέεται με την ΑΤ.

Κάθε μόριο του πεντασακχαρίτη αποδεσμεύεται από την ΑΤ όταν αυτή συνδεθεί με τον FXa και στην συνέχεια επαναχρησιμοποιείται συνδεόμενος με άλλα μόρια ΑΤ. Η αναστολή ενός μορίου FXa αναστέλλει 50 μόρια θρομβίνης, με αποτέλεσμα γρήγορη και αποτελεσματική δράση. Προς το παρόν έχει επίσημη ένδειξη την θρομβοπροφύλαξη μετά ορθοπαιδικές επεμβάσεις (ολική αρθροπλαστική ισχίου, ολική αρθροπλαστική γόνατος και κατάγματα ισχίου)(10).

Απορροφάται μετά SC χορήγηση, φθάνει στη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε 2 έως 3 ώρες και έχει χρόνο ημίσειας ζωής 17 έως 21 ώρες, γεγονός που καθιστά δυνατή την χορήγησή του σε μία ημερήσια δόση. Αποβάλλεται από τους νεφρούς, γι’ αυτό και απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με ελαττωμένη νεφρική λειτουργία, διότι μπορεί να αυξήσει τις αιμορραγικές επιπλοκές, δεδομένου ότι δεν υπάρχει αντίδοτο που να εξουδετερώνει την δράση του. Δεν συνδέεται με τα αιμοπετάλια και τις πρωτεΐνες του πλάσματος γι’ αυτό ενδέχεται να αποτελέσει εναλλακτική αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς με ΗΙΤ-ΙΙ, παρότι δεν υπάρχουν ακόμη μελέτες. Η παρακολούθηση της δράσης του μπορεί να γίνει με την μέτρηση της αντι-Χa δραστικότητας, επειδή δεν επηρεάζει σημαντικά τον PT και aPTT. Ιδιαίτερη προσοχή (παρακολούθηση της δράσης του και προσαρμογή της δόσης) ίσως απαιτείται σε ηλικιωμένους ασθενείς χωρίς εμφανή νεφρική ανεπάρκεια, σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος ή σε ασθενείς που θα υποβληθούν σε επισκληρίδιο αναισθησία, κατάσταση για την οποία δεν υπάρχουν ακόμη συγκεκριμένες κατευθυντήριες οδηγίες.

Το fondaparinux έχει μελετηθεί σε μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ ως αρχική θεραπεία στην ΦΘΝ και αποδείχθηκε αποτελεσματικό και ασφαλές όσο η UFH και οι LMWHs. Χορηγείται σε δόση 7,5mg για ασθενείς από 70 έως 100 Kg, δηλαδή τριπλάσια από αυτή που χορηγείται ως θρομβοπροφύλαξη σε ορθοπαιδικές επεμβάσεις. Συγκεκριμένα στην διπλή τυχαιοποιημένη μελέτη Matisse-ΕΒΦΘ συγκρίθηκε το fondaparinux με την ενοξαπαρίνη (σε 1098 και 1107 ασθενείς αντίστοιχα) και βρέθηκε εξ ίσου αποτελεσματικό ως προς τις υποτροπές της ΦΘΝ, με τις ίδιες αιμορραγικές επιπλοκές και στα δύο σκέλη της μελέτης. Στα ίδια αποτελέσματα κατέληξε και η μελέτη Matisse-ΠΕ στην οποία συγκρίθηκε το fondaparinux με την UFH σε σύνολο 1103 και 1110 ασθενών αντίστοιχα(10-11).

4.2. Ximelagatran

Το ximelegatran είναι ένα νέο αντιπηκτικό από το στόμα που αναμένεται να κυκλοφορήσει σύντομα με την επωνυμία Exantas και ανήκει στους άμεσους ανασταλτές της θρομβίνης. Είναι συνθετικό παράγωγο του melagatran, το οποίο είναι διπεπτίδιο που μιμείται το τμήμα του ινωδοπεπτιδίου Α που αντιδρά με την δραστική πλευρά της θρομβίνης. Εξ’ αιτίας του μικρού μεγέθους του μορίου του αναστέλλει τόσο την ελεύθερη όσο και την συνδεδεμένη στον θρόμβο θρομβίνη. Το ximelagatran σε αντίθεση με το melagatran απορροφάται ταχέως από το πεπτικό και μετατρέπεται σε melagatran. Αποβάλλεται αποκλειστικά από τους νεφρούς σχεδόν αναλλοίωτο. Το melagatran αναπτύχθηκε στην Ευρώπη σε παρεντερική μορφή. Η μέγιστη συγκέντρωση του melagatran μετά per os χορήγηση ximelagatran, επιτυγχάνεται σε 1,5-2 ώρες και έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 3 ώρες, γι’ αυτό και επιβάλλεται η per os χορήγησή του δύο φορές την ημέρα. Μετά την SC χορήγηση melagatran, η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται σε 30 min και έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 1,6 ώρες. Η συγκέντρωση του melagatran συνδέεται γραμμικά με την δόση του ximelagatran με πολύ μικρές ιδιοσυστασιακές διαφορές. Μεταβολίζεται ανεξάρτητα από το κυτόχρωμα Ρ450 και δεν εμφανίζει αλληλεπίδραση με τροφές και φάρμακα. Χορηγείται σε σταθερή δόση ανεξάρτητα από το βάρος του ασθενούς και δεν απαιτείται εργαστηριακή παρακολούθηση της δράσης του.10

Το ximelagatran έχει μελετηθεί ως θεραπεία θρομβοπροφύλαξης σε κολπική μαρμαρυγή και ορθοπαιδικές επεμβάσεις με καλά αποτελέσματα. Σε ότι αφορά την θεραπεία της ΦΘΝ μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ (THRIVE I, II, III, V) απέδειξαν ότι είναι αποτελεσματικό και ασφαλές τόσο στην αρχική, όσο και στην μακροχρόνια φάση της θεραπείας χωρίς εργαστηριακή παρακολούθηση του αντιπηκτικού του αποτελέσματος.

Στις THRIVE II και V συγκρίθηκε η θεραπεία με ενοξαπαρίνη-βαρφαρίνη με ximelagatran 36 mg x 2 ως αρχική και μακροχρόνια θεραπεία. Τα αποτελέσματα όμως δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί λεπτομερώς.

Στην THRIVE III μελετήθηκαν 1233 ασθενείς με DVT, που μετά την αρχική εξάμηνη θεραπεία έλαβαν για 18 μήνες ή ximelagatran 24 mg x 2 ή εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά στο σκέλος του ximelagatran (p <0,0001) ως προς την εμφάνιση υποτροπών(10-12).

Κύρια παρενέργεια του φαρμάκου είναι η αύξηση των τρανσαμινασών ορού (ALT 3πλάσιο της ανώτερης φυσιολογικής τιμής), στο 6-6,5% περίπου των ασθενών σε όλες τις μελέτες. Ο μηχανισμός της αύξησης παραμένει αδιευκρίνιστος. Παρότι η διαταραχή αυτή είναι παροδική, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αξιολόγησή της, γεγονός που επιβάλλει συχνό έλεγχο των ηπατικών ενζύμων τουλάχιστον τους 6 πρώτους μήνες της θεραπείας. Δεν υπάρχει αντίδοτο που να εξουδετερώνει την αντιπηκτική του δράση, πιθανώς όμως δεν είναι απαραίτητο λόγω του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής του φαρμάκου, εκτός ίσως από ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία(10).

 

 

 

ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Heit J, Sivestein MD, Mohr D, et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb Haemost 2001;86:452-463

2. Chest. Volume 119, Number 1, January 2001 Supplement

3. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and Low Molecular Weight Heparin. Chest 2001;119:64S-94S

4. Morris TA. Heparin and Low Molecular Weight Heparin: background and pharmacology. Clin Chest Med 2003;24:39-47

5. Hyers TM, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic Therapy for venous Thromboembolic Disease. Chest 2001;119:176S-193S

6. Weitz JI. Low Molecular Weight Heparins. N Engl I Med 1997;337:688-698

7. Heparin-Induced Thrombocytopenia: Pathogenesis and Management. Br J Haematol 2003;121:535-555

8. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, et al. Oral Anticoagulant: Mechanism of Action, clinical Effectiveness, and optimal Therapeutic Range. Chest 2001;119:8S-21S

9. Ansell J, Hirsh J, Dalen JE, et al. Managing Oral Anticoagulant Therapy. Chest 2001;119:22S-38S

10. Alving BM, Francis CW, Hiatt WR, and Jackson MR. Consultation on Patients with Venous or Arterial Diseases. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2003;:520-539

11. The Matisse-PE Investigators. Subcutaneous Fondaparinux versus Intravenous Unfractionated Heparin in the Initial Treatment of Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2003;349:1695-1702

12. The THRIVE III Investigators. Secondary Prevention of Venous Thromboembolism with the Oral Direct Thrombin Inhibitor Ximelagatran. N Engl J Med 2003;349:1713-1721