ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΜΕΤΑ ΛΗΨΗ ΑΛΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗΣ: 

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ Η DRESS?

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ ΚΑΙ  ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣ

Η. Κουρκουτάς

Μ. Π. Ζώρζου

Παθολογική Κλινική Γ.Ν.Χίου

 

Εισαγωγή

Η υπερουριχαιμία αποτελεί εργαστηριακό εύρημα σε ποσοστό >5% του πληθυσμού. Η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία δεν χρήζει θεραπευτικής αγωγής, αντίθετα θεραπείας χρήζουν οι ασθενείς εκείνοι που εμφανίζονται με νεφρολιθίαση, νεφροπάθεια εξ ουρικού οξέος και κρίση ουρικής αρθρίτιδας. Στη θεραπεία των ασθενών αυτών η χρήση αλλοπουρινόλης αποτελεί κλασσική θεραπευτική επιλογή1.

Η αλλοπουρινόλη αποτελεί ανάλογο της υποξανθίνης και χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πράξη για περισσότερα από 40 έτη. Η δράση της οφείλεται στην οξυπουρινόλη που αποτελεί και τον ενεργό μεταβολίτη της. Η οξυπουρινόλη αναστέλλει την ξανθινοξειδάση και εμποδίζει έτσι την μετατροπή της υποξανθίνης και ξανθίνης σε ουρικό οξύ1. Αν και σε γενικές γραμμές αποτελεί ασφαλές φάρμακο, αναφέρεται η εμφάνιση κνησμού ή εξανθήματος σε ποσοστό από 2-10%2. Από το 1970 οπότε και αναφέρθηκε το πρώτο περιστατικό φαρμακευτικής αντίδρασης στην αλλοπουρινόλη πάνω από 100 περιστατικά έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία. Δύο κλινικές νοσολογικές οντότητες έχουν περιγραφεί, οι οποίες συσχετίζονται με λήψη αλλοπουρινόλης. Η πρώτη καλείται «σύνδρομο υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη» και αποτελεί έναν ορισμό αντίδρασης υπερευαισθησίας με αυστηρά κριτήρια. Η δεύτερη καλείται σύνδρομο DRESS και επιχειρεί να καλύψει όλες τις περιπτώσεις φαρμακευτικών εξανθημάτων με συστηματικές εκδηλώσεις και συνοδό ηωσινοφιλία. Παρακάτω παρουσιάζεται ένα  περιστατικό φαρμακευτικής αντίδρασης μετά λήψη αλλοπουρινόλης και γίνεται συζήτηση για τον διαχωρισμό των δύο αυτών νοσολογικών οντοτήτων.

 

 

Παρουσίαση περιστατικού

Γυναίκα ηλικίας 64 ετών προσήλθε με εμπύρετο έως 38,8̊ C, κακουχία, αρθραλγίες μεγάλων αρθρώσεων, γενικευμένο κνιδωτικό εξάνθημα και έλκη στοματικής κοιλότητας και γεννητικών οργάνων από τριημέρου. Από το ιστορικό της ανέφερε ήπια χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (crea=1.6mg/dl) υπερτασικής αιτιολογίας. Για την θεραπεία της υπέρτασης δεν ελάμβανε φαρμακευτική αγωγή. Δύο εβδομάδες πριν την εισαγωγή της, ανέφερε έναρξη αλλοπουρινόλης 300mg ημερησίως λόγω υπερουριχαιμίας. Δύο ημέρες προ της εισαγωγής της είχε τεθεί σε αμοξυκιλλίνη-κλαβουλανικό, λεβοσετιριζίνη και παρακεταμόλη λόγω του εμπύρετου και του εξανθήματος.

Από την κλινική εξέταση, η ασθενής ήταν αιμοδυναμικά σταθερή, με  θερμοκρασία κατά την εισαγωγή 38,5̊ C. Εμφάνιζε έντονη καταβολή και  ήπια αδυναμία συνεργασίας που αποδόθηκε στον πυρετό. Από την φυσική εξέταση, πλην του γενικευμένου κνιδωτικού εξανθήματος και των ελκών στην στοματική κοιλότητα και στα γεννητικά όργανα δεν σημειώθηκαν άλλα παθολογικά ευρήματα. Από τον εργαστηριακό έλεγχο παρουσίαζε ορθόχρωμη ορθοκυτταρική αναιμία (αιματοκρίτης 28.7%, αιμοσφαιρίνη 9.9g/dl), καθώς και λευκοκυττάρωση με πολυμορφοπυρηνικό τύπο και ηωσινοφιλία, καθώς και αυξημένη κοκκίωση των πολυμορφοπυρήνων. (λευκά αιμοσφαίρια: 16.420, πολυμορφοπύρηνα: 12780, λεμφοκύτταρα: 1580, ηωσινόφιλα: 1470). Η νεφρική της λειτουργία παρουσίαζε μικρή επιδείνωση σε σχέση με παλαιότερους εργαστηριακούς ελέγχους (Oυρία: 91mg/dl, κρεατινίνη: 2.2mg/dl). Η ηπατική της λειτουργία ήταν ελαφρά επηρεασμένη (ALT: 48U/L, AST: 42U/L, γGT: 73U/L, LDH: 503U/L). Από τον λοιπό εργαστηριακό έλεγχο σημειώνεται η παρουσία αυξημένης C αντιδρώσης πρωτεΐνης (CRP: 15.93mg/dl). ΤΚΕ: 23mm την πρώτη ώρα. Η άμεση αντίδραση Coombs ήταν θετική, το λεύκωμα ούρων 24ώρου ήταν 167mg/24ωρο, ενώ η IgE ήταν φυσιολογική (7.3IU/ml). Η διαφορική διάγνωση περιελάμβανε τόσο την σήψη όσο και την φαρμακευτική αντίδραση. Λόγω του πυρετού, της λευκοκυττάρωσης και της ήπιας πτώσης του επιπέδου συνείδησης η ασθενής καλύφθηκε με σιπροφλοξασίνη, εν αναμονή των καλλιεργειών. Παράλληλα διεκόπη η χορήγηση της αλλοπουρινόλης, αλλά και της αμοξυκιλλίνης-κλαβουλανικού.

Τρείς ημέρες μετά η ασθενής παρέμενε χωρίς σημαντική βελτίωση της κλινικής της εικόνας. Το εξάνθημα είχε εξελιχθεί σε εικόνα πολύμορφου ερυθήματος. Με δεδομένο πλέον τις αρνητικές καλλιέργειες αίματος και ούρων, έγινε διακοπή της αντιβίωσης και ετέθη σε ενδοφλέβια  πρεδνιζολόνη 1mg/kg με ταχεία κλινικοεργαστηριακή βελτίωση και σημαντική ύφεση του εξανθήματος. Εξήλθε την 7η ημέρα σε βελτίωση και έκτοτε βρίσκεται σε φάση μείωσης των κορτικοειδών.


            Συζήτηση

Το σύνδρομο υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη οφείλεται στην οξυπουρινόλη, ενεργό μεταβολίτη της αλλοπουρινόλης και είναι αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ, από εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στα αγγεία2,3.  Η αγγειτιδική φύση του συνδρόμου εξηγεί και την καθολική προσβολή των οργάνων. Προϋποθέτει πρόσφατη έναρξη χρήσης αλλοπουρινόλης και δύο μείζονα ή ένα μείζον και δύο έλασσονα κριτήρια. Στα μείζονα κριτήρια περιλαμβάνονται το εξάνθημα (διάχυτο κηλιδοβλατιδώδες, αποφολιδωτική δερματίτιδα, πολύμορφο ερύθημα ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση), η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και η ηπατική τοξικότητα. Ελάσσονα κριτήρια θεωρούνται η εμφάνιση πυρετού,  ηωσινοφιλίας ή λευκοκυττάρωσης.  Για να αποδοθεί η αντίδραση υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη, δεν πρέπει να υπάρχει έκθεση σε άλλο παράγοντα που δυνητικά μπορεί να προκαλέσει παρόμοια κλινική εικόνα. Η εμφάνιση του συνδρόμου παρατηρείται δύο με έξι εβδομάδες μετά την έναρξη αλλοπουρινόλης. Το εξάνθημα συχνά εξελίσσεται συνήθως από κηλιδοβλατιδώδες σε αποφολιδωτικό. Συχνό εύρημα πλην της λευκοκυττάρωσης και της ηωσινοφιλίας αποτελεί η παρουσία άωρων μορφών πολυμορφοπυρήνων στο περιφερικό αίμα, εύρημα που συχνά θέτει την υποψία σήψης. Η θεραπεία συνίσταται σε έγκαιρη αναγνώριση, διακοπή της αλλοπουρινόλης και  υποστηρικτική αγωγή. Η χρήση των στεροειδών αν και υποστηρίζεται από αρκετούς δεν έχει αποδειχθεί χρήσιμη. Σε βαριές περιπτώσεις, προτείνεται η απομάκρυνση της οξυπουρινόλης με αιμοδιάλυση2,3.

Στην εμφάνισή του συνδρόμου θεωρείται ότι συμβάλλουν τόσο η ΧΝΑ όσο και η λήψη θειαζιδικών διουρητικών με τον παρακάτω μηχανισμό: Ο χρόνος ημίσειας ζωής της οξυπουρινόλης ποικίλλει από 14 έως 26 ώρες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο χρόνος αυτός παρατείνεται έως και 250 ώρες σε ανουρικούς ασθενείς. Ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής της εξηγεί και την συσσώρευση της οξυπουρινόλης στο αίμα ασθενών με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία. Από την άλλη, η επίδραση των θειαζιδικών διουρητικών στην αναστολή της απέκκρισης της οξιπουρινόλης έχει σαν αποτέλεσμα την πολύ μεγάλη αύξηση των συγκεντρώσεων της οξυπουρινόλης στο αίμα. Πράγματι, το σύνδρομο υπερευαισθησίας έχει παρατηρηθεί κυρίως σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία προ της έναρξης αλλοπουρινόλης. Ένας επιπλέον επιβαρυντικός παράγοντας είναι η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας με την ηλικία, επιδείνωση που συχνά δεν συνοδεύεται από αντίστοιχη άνοδο της κρεατινίνης (λόγω αντίστοιχης μείωσης της μυικής μάζας).  Στην ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για την αποφυγή του συνδρόμου προτείνεται επομένως ο ακριβής προσδιορισμός της κάθαρσης κρεατινίνης και η τροποποίηση της δόσης με βάση την κάθαρση κρεατινίνης, καθώς επίσης και η χρήση της αλλοπουρινόλης μόνο βάσει ενδείξεων. Εντυπωσιακό είναι το γεγονός ότι ποσοστό έως και 75% των ασθενών που εμφάνισαν το σύνδρομο, ελάμβαναν αλλοπουρινόλη για την αντιμετώπιση ασυμπτωματικής υπερουριχαιμίας2,3.

 Το σύνδρομο DRESS αποτελεί το ακρωνύμιο των αγγλικών όρων Drug Rash, Eosinophilia, Systemic Symptoms και έρχεται να περιγράψει όλες εκείνες τις περιπτώσεις φαρμακευτικών εξανθημάτων που συνοδεύονται από ηωσινοφιλία και συστηματική προσβολή οργάνων4. Για πρώτη φορά ο όρος χρησιμοποιήθηκε από τους Bocquet et al το 1996 προκειμένου να περιγράψει κάθε σύνδρομο υπερευαισθησίας φαρμακευτικής αιτιολογίας που συνοδεύεται από πυρετό, προσβολή του δέρματος, λεμφαδενοπάθεια, άτυπη λεμφοκυττάρωση ή υπερηωσινοφιλία και προσβολή οργάνων όπως ηπατίτιδα, καρδίτιδα ή διάμεση νεφρίτιδα. Λόγω της διήθησης του δέρματος από λεμφοκύτταρα, η ιστολογική εικόνα του δέρματος μιμείται αυτήν του δερματικού λεμφώματος και παλαιότερα καλούταν «φαρμακευτικό ψευδολέμφωμα». Παρά την έλλειψη διαγνωστικών κριτηρίων, το σύνδρομο DRESS έρχεται να εξηγήσει όλες εκείνες τις περιπτώσεις φαρμακευτικών συνδρόμων που δεν μπορούν να ενταχθούν στα αυστηρά κριτήρια άλλων νοσολογικών οντοτήτων και να εξηγήσει τις άτυπες περιπτώσεις. Χαρακτηρίζεται από εξάνθημα, πυρετό και προσβολή ενός ή περισσοτέρων οργάνων και εμφανίζεται εντός 8 εβδομάδων από την έναρξη του φαρμάκου. Το σύνδρομο DRESS έχει αναφερθεί μετά λήψη καρβαμαζεπίνης5, αλλοπουρινόλης6, σουλφασαλαζίνης7 και τετρακυκλινών. Η θνησιμότητα ανέρχεται σε 10%. Η θεραπεία συνίσταται σε άμεση διακοπή του υπεύθυνου φαρμάκου και σε υποστηρικτική αγωγή. Η συστηματική χρήση κορτικοστεροειδών δεν έχει ξεκάθαρη θέση. Σε μεμονωμένα περιστατικά έχουν προταθεί διάφορες θεραπείες, όπως ενδοφλέβια υπεράνοση γ-σφαιρίνη, κυκλοσπορίνη, κυκλοφωσφαμίδη, πεντοξυφυλλίνη και θαλιδομίδη, η χρησιμότητά τους δεν έχει όμως ελεγχθεί σε μεγάλες κλινικές μελέτες8.

Στην δική μας περίπτωση, η  ασθενής πληρούσε τον ορισμό του συνδρόμου υπερευαισθησίας εξ αλλοπουρινόλης, εμφάνιζε όμως προσβολή και άλλων οργάνων (αιμολυτική αναιμία, αρθραλγίες).  Για το λόγο αυτό χαρακτηρίσθηκε σαν σύνδρομο DRESS, το οποίο πιστεύουμε ότι περιγράφει καλύτερα τις γενικευμένες αγγειϊτιδικές εκδηλώσεις από την αντίδραση στο φάρμακο.

Συμπέρασμα

Οι φαρμακευτικές αντιδράσεις συχνά λαμβάνουν άτυπες εικόνες και προκαλούν σύγχυση στην καθημερινή κλινική πράξη9. Παρά την προσπάθεια ορισμού διαγνωστικών κριτηρίων, κάποια περιστατικά βρίσκονται στην γκρίζα ζώνη. Το σύνδρομο DRESS περιλαμβάνει όλα εκείνα τα περιστατικά φαρμακευτικής αντίδρασης με εξάνθημα και ηωσινοφιλία που δεν μπορούν να ενταχθούν στις νοσολογικές οντότητες που έχουν μέχρι σήμερα περιγραφεί. Περαιτέρω μελέτη πιθανόν να αποσαφηνίσει την φύση τους και να βοηθήσει στην ερμηνεία τους. 

 

Βιβλιογραφία

1. Kumar A., Edward N., White MI., Johnston PW, Catto GRD. Allopurinol, erythema multiforme, and renal insufficiency BMJ 1996; 312: 173-174

2. Elasy T, Kaminski D, Tracy M, Mehler P. Allopurinol hypersensitivity syndrome revisited West J Med 1995; 162: 360-1

3. Gutierrez-Macias A, Lizarralde- Palacios E, Martinez-Odriozola P, Miguel-De la Villa F. Fatal allopurinol hypersensitivity syndrome after treatment of asymptomatic hyperuricaemia BMJ 2005; 331: 623-624    

4. Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS) Semin Cutan Med Surg 1996; 15: 250-7 

            5. Ganeva M, Gancheva T, Lazarova R, Troeva J, Baldaranoy I, Vassilev I, Hristakieva E, Tzaneva V. Carbamazipine-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome: report of four cases and brief review Int J Dermatol 2008; 47: 853-60

6. Markel A. Allopurinol-induced DRESS syndrome IMAJ 2005; 7: 656-660

7. Michel F, Navellou JC, Ferraud D, Toussirot E, Wendling D. DRESS syndrome in a patient on sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2005; 72: 82-5

8. Ghislain PD, Roujeau JC. Treatment of severe drug reactions : Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and hypersensitivity syndrome. Dermatol Online J. 2002; 8: 5

9. Roujeau JC, Stern R. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. NEJM 1994; 331: 1272-85